andrey

Путь к Файлу: /дипл.раб.по валидации / теор.часть диплома.doc

Ознакомиться или скачать весь учебный материал данного пользователя
Скачиваний:   18
Пользователь:   andrey
Добавлен:   14.01.2015
Размер:   273.0 КБ
СКАЧАТЬ

На протяжении последних 30 лет валидация была и остается одним из наиболее обсуждаемых разделов GMP и элементов системы обеспечения качества на фармацевтическом производстве. На ее проведение от фармацевтического предприятия требуется все больше и больше времени и финансов.

Впервые слово «validation» появилось в английском письменном языке в середине XVII века. Принципиальная концепция (получение доказательств или демонстрации того, что какая-либо вещь, заявление или деятельность соответствует действительности и хорошо проработана) появилась намного раньше. В Англии, например, прообраз валидации поставки материалов был описан в отчете Лондонского аптечного общества от 1832 г. в виде «комитета по рассмотрению различных вопросов», который собирался каждую пятницу, чтобы подтвердить качество сырья, поставленного на предыдущей неделе. Использование питательных (микробиологических) сред для оценки асептичности процесса наполнения было предложено еще в 1948 г. Следует отметить, что для российской фармацевтической промышленности эта концепция также не является абсолютно новой. Некоторые формы валидации много лет применялись в отечественной фармацевтической промышленности и были описаны в ряде нормативных документов1.

Считается, что валидация фармацевтического процесса была впервые введена в США в середине 70-х годов прошлого века, т.к. в первых текстах правил GMP (60-е годы) этот раздел отсутствовал. Возможно, что «сверхактивному» обсуждению валидации положили начало два высокопоставленных сотрудника американского органа по регулированию лекарственных средств — Администрации по контролю за пищей и лекарственными средствами (Food and Drug Administration) — Э.Бейерс и Б.Лофтус, которые в 1974 г., вскоре после «изобретения», ушли с государственной службы и организовали собственные консультационные агентства.

Наиболее широкое определение валидации приведено в стандартах серии ISO 9000: «Валидация — подтверждение посредством представления объективных доказательств того, что требования, предназначенные для конкретного предполагаемого использования или применения, выполнены» 2. Для фармацевтического производства это означает необходимость получить «документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации» 3.

Другими словами, проведенная надлежащим образом валидация фармацевтического производства способствует стабильному выпуску качественной продукции.

Обычно стоимость работ по валидации определяется по времени, затраченном на разработку документации, протоколов, стандартных операционных процедур (СОП) и на выполнение работ, сбор данных и их анализ. Как правило, расходы на проведение валидации должны колебаться от 4 до 8 % стоимости всего типового проекта по созданию или расширению производства4. Однако в настоящее время уровень расходов и неэффективность работ по валидации выходят из-под контроля. Например, стоимость валидации на фармацевтических предприятиях США была оценена в 50 млрд. долл. Такая ситуация сложилась из-за отсутствия в большинстве организаций ясного понимания задач валидации, неспособности разработать эффективные валидационные процессы и четкий экономически обоснованный план работ5.

С учетом этого цель настоящего пособия — описать основные подходы к организации процесса валидации на предприятии, выпускающем лекарственные средства, включая правовые и организационные аспекты процесса валидации; основные этапы валидации на фармацевтическом предприятии и связанные с ней процессы.

 

ТЕРМИНЫ «ВАЛИДАЦИЯ», «КВАЛИФИКАЦИЯ» И ОСНОВНАЯ КОНЦЕПЦИЯ

 

Обязательность проведения валидации на фармацевтическом производстве установлена в разделе 7 «Валидация» ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств GMP» (см. Приложение).

Пунктом 7.1 данного документа сформулировано следующее: «Валидация заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации».

Следовательно, предприятие должно провести проверку и оценку надежности всех элементов производственного цикла для того, чтобы подтвердить свою способность стабильно выполнять соответствующий технологический регламент производства и выпускать готовый продукт, характеристики которого удовлетворяют требованиям соответствующей фармакопейной статьи, и письменно зарегистрировать полученные результаты и выводы.

Определение «валидации», использующееся в российских нормативных документах, аналогично документам ЕС и США.

Так, в руководстве FDA (1987) валидация определена как процесс «получения документированного доказательства, которое с высокой степенью уверенности подтверждает, что определенный процесс будет стабильно выпускать продукт, соответствующий заранее установленным спецификациям и критериям качества»6.

Руководство GMP ЕС (2002) предлагает следующее определение валидации: «Процесс получения доказательств, в соответствиис GMP, что любая процедура, процесс, оборудование, материал, деятельность или система действительно предоставляют ожидаемый результат (см. также квалификация)»7.

Следует обратить внимание, что в данном определении, как и в отечественном документе, понятие «валидация» расширено и включает концепцию «квалификации», которой нет в ОСТ 42-510-98, но введено в МУ 64-04-001-2002 «Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения».

Так, согласно МУ 64-04-001-2002 «квалификация (Qualification) — оценка и документированное подтверждение того, что проектная документация, оборудование, инженерные системы и другие условия производства способны обеспечить достижение ожидаемых и воспроизводимых результатов», и представляет собой составную подготовительную часть процесса валидации.

Таким образом, в зависимости от объекта, способность которого выполнять заранее установленные цели следует оценить, применяется или термин «квалификация», или термин «валидация» (табл. 1).

Таблица 1 Применение терминов «квалификация» и «валидация»

Элементы фармацевтического производства

Квалификация

Валидация

Производственные помещения                     

+++

 

Инженерные системы                                

+++

 

Оборудование (технологическое и контрольно-измерительное)                  

+++

 

Аналитические методики

 

+++

Производственный процесс,                                              включая контрольные операции

 

+++

Вспомогательные процессы                                              

 

+++

Компьютерные системы                               

+

++

 

Объектами валидации (согласно п. 4.4 МУ 64-04-001-2002) являются:

1. Технологические процессы.

2. Аналитические методы.

3. Процессы очистки8.

4. Процессы санитарной обработки помещений и др.

5. Технологическое и лабораторное оборудование.

6. Инженерные системы, непосредственно влияющие на качество полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.).

7. «Чистые» помещения и зоны, «холодные» комнаты и др.

8. Компьютерные системы, связанные с процессом и контролем производства.

Перечень оборудования, систем, процессов и процедур, подлежащих валидации, приведен в Приложении. Валидации не подлежат:

· Оборудование, не влияющее на качество полупродукта и/или готового продукта.

· Инженерные системы, непосредственно не влияющие на качество продукта, но обеспечивающие устойчивость процесса производства (системы энергообеспечения, паро- и водоснабжения9 и др.).

· Общие конструктивные элементы зданий и помещений.

· Вспомогательные компьютерные системы, непосредственно не связанные с процессом производства.

Как следует из приведенных определений, валидация, включая киалификацию, проводится с целью обеспечения выпуска продукции стандартного (стабильного) качества. При этом, в отличие от самой валидации, квалификация не связана с конкретным продуктом и является, по сути, оценкой адекватности технического обеспечения производственного процесса.

 

 

 

 

 

ТИПЫ И СТАДИИ КВАЛИФИКАЦИИ

И ВАЛИДАЦИИ

 

Основными элементами валидации, согласно п. 7.2 ОСТ 42-510-98, являются:

· оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, в т.ч. компьютерных систем;

· оценка условии и параметров технологического процесса;

· оценка предела возможного отклонения в ведении процесса;

· оценка методов анализа;

· составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс.

Более подробно эти элементы описаны в МУ 64-04-001-2002 и включают:

· квалификацию дизайна (разработки) (design qualification — DQ)

· квалификацию монтажа (installation qualification — IQ)

· квалификацию функционирования (operation qualification — OQ)

· квалификацию эксплуатации (performance qualification — PQ)

· валидацию процессов (process validation — PV)

· валидацию аналитических методик (analytical methods validation)

· валидацию очистки (cleaning validation — CV)

· валидацию компьютерных систем (computer system validation — CSV)

Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствии с действующими нормативными документами.

Под квалификацией дизайна подразумевается «проверка и оценка документации на соответствие требованиям Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP)»10.

Следовательно, для проведения этой стадии квалификации предприятие должно разработать спецификации на закупаемое оборудование, конструируемые помещения, инженерные системы; исполнитель — создать соответствующий проект или техническую документацию, которая затем должна быть оценена на соответствие требованиям ОСТ 42-510-98 (табл. 2).

Квалификация монтажа заключается в проведении «проверки и оценки качества монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, «чистых» помещений и др.». Затем осуществляется квалификация функционирования, в процессе которой «проводится кратковременная проверка и оценка работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных «чистых помещений и др.»

Таблица 2 Принципиальная концепция валидации на фармацевтическом предприятии (по Sharp J., 2000 с изм.)

Определение

потребности, разработка спецификаций, квалификация дизайна(DQ), приобретение

Квалификация оборудования, систем, помещений и др.

Квалификация эксплуатации(PQ) и/или валидация процесса(PV)

теор.часть дипломаКвалификация монтажа (IQ)

Квалификация функционирования (OQ)

теор.часть диплома

Очень часто на практике бывает сложно разделить эти две стадии между собой, а также со стадией квалификации эксплуатации — более длительной проверкой и оценкой надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих «чистых» помещений и др.

Для разделения этих функций может быть использован принцип, при котором IQ рассматривает специфические статические аспекты оборудования или системы, OQ — специфические динамические характеристики при краткосрочных испытаниях, a PQ — при долгосрочных.

То есть, по сути, стадии квалификации представляют собой пусконаладочные работы, задокументированные соответствующим образом.

В зависимости от функций и действия некоторое оборудование подвергается только IQ/OQ. Для оборудования, точное функционирование работы которого является индикатором его функции и которое регулярно мониторируется и/или калибруется (например, рН-метры, термостаты, центрифуги, холодильники и т.д.), проводится только квалификация монтажа и функционирования. Инженерные системы, такие как воздухоснабжение, водоснабжение, генерирование пара и основное производственное и вспомогательное оборудование, выполняющее критические операции, например, стерилизация (автоклавы, сухожаровые шкафы), депирогенерация (сухожаровые шкафы, туннели) или лиофилизация, подлежат квалификации установки, функционирования и эксплуатации.

Квалификация эксплуатации обязательна для следующих категорий систем и оборудования:

Системы

Оборудование

Воздухоподача (HVAC)                

Автоклавы

Подача сжатого воздуха             

Шкафы для депирогенирования или туннель

Системы «чистого» пара

Лиофилизаторы

Системы подачи пара

Центрифуги

Системы подготовки и подачи воды очищенной

 

Системы подготовки и подачи воды для инъекций

 

Централизованные системы вакуума

 

 

Валидация процесса представляет собой действия с целью продемонстрировать и получить документальные свидетельства того, что процесс будет, с высокой степенью вероятности, постоянно обеспечивать выполнение заданных задач (выполнять заданные параметры).

Таким образом, оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, упомянутых в ОСТ 42-510-98, представляют собой различные фазы процедуры квалификации. Оценка условий и параметров технологического процесса, оценка предела возможного отклонения в ведении процесса и оценка методов анализа проводятся при валидации процессов — а составление протоколов и отчета присущи всем стадиям валидации, т.к. обеспечивают получение документированных доказательств.

Общая схема проведения валидации приведена в табл. 3.

Таблица 3 Общая схема проведения валидации (по МУ 64-04-001-2002)                                                                                                                                              

Объект валидации

Предварительный этап

Основной этап

Аналитические методы

Квалификация лабораторного оборудования на стадиях IQ и OQ

Валидация фармакопейных и нефармакопейных методов

Технологические процессы

Квалификация     на стадиях IQ, OQ и PQ

Валидация каждого процесса (с оформлением валидационных протоколов PV)

Вспомогательные процессы (очистка, санитарная обработка и др.)

Валидация эффективности очистки и др. процессов

Валидация каждого процесса (с оформлением валидационных протоколов PV)

Инженерные системы (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.)

При необходимости, квалификация отдельных элементов систем, в т.ч. (например, критические зоны, фильтры) и компьютерных подсистем

Квалификации системы в целом (IQ, OQ и PQ)

Производственные и лабораторные помещения («чистые» помещения и зоны, «холодные» комнаты и др.)

Квалификация     на стадии IQ

Квалификация помещений в оснащенном состоянии (протоколы OQ) и в функционирующем состоянии (протоколы PQ)

 

В последнее время повсеместно используется так называемая V-модель проведения работ по квалификации и валидации на предприятии (рис. 1), которая отражает тесную связь между процессом планирования валидации (в первую очередь созданием технического задания или потребительской спецификации) и процедурами ее проведения.

теор.часть диплома

Квалифика­ция дизайна

(DQ),

подписание контракта

 
теор.часть диплома

Рис. 1. Принципиальная V-модель валидации на фармацевтическом предприятии (по SAT и FAT)

Таким образом, для эффективной процедуры валидации фармацевтическому предприятию следует:

· представлять весь производственный процесс (аппаратно-технологическую схему) целиком;

· установить соответствующим образом требования к оборудованию (системам, помещениям) и произвести закупку;

· установить соответствующим образом оборудование (инженерные системы или помещения), провести (или проверить) пусконаладочные работы;

· изучить в действии валидируемый процесс (в определенном объеме) и установить приемлемый для обеспечения нужных результатов мониторинг (рутинные контрольные точки).

В зависимости от ситуации фармацевтическое предприятие может выбрать один из нижеперечисленных видов валидации (табл. 4).

 

 

 

Таблица 4 Выбор одного из типов валидации

Валидируемые объекты

Перспективная валидация

Сопутствующая валидация

Ретроспективная валидация

Повторная валидация (ревалидация)

Новое производство/линия/ оборудование    

+

 

 

 

Отремонтированное оборудование/помещение/системы (невалидированное)

 

+

 

 

Отремонтированное оборудование/помещение/системы (ранее валидированное)

 

+

 

+

Действующее оборудование/помещение/системы (невалидированное)

 

+

+

 

Действующее оборудование/помещение/системы (ранее валидированное)

 

 

 

+

 

1. Перспективная валидация. Проводится на вновь вводимом или реконструируемом производстве перед его пуском; при введении на фармацевтическом производстве новых процессов и нового оборудования. При перспективной валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов и аналитических методов до начала серийного выпуска.

2. Сопутствующая валидация. Проводится аналогично перспективной во время серийного производства, если оно не было валидировано ранее. Сопутствующая валидация может применяться для процессов с историей стабильного качества. Хотя некоторые записи по квалификации могут отсутствовать, наличие доказательств соответствующей установки/монтажа оборудования может быть критичным (в некоторых случаях).

3. Ретроспективная валидация. Валидация процессов и аналитических методов проводится во время серийного производства нестерильных лекарственных средств (если оно не было валидировано ранее) на основе анализа ранее полученных документально подтвержденных данных. При ретроспективной валидации обязательно проводится квалификация (IQ, OQ, PQ) наиболее критических условий производства (оборудования, инженерных систем и др.) по данным на момент выполнения анализируемых процессов.

Ретроспективная валидация относится к действующему производству и оборудованию и основывается исключительно на архивных данных. Несмотря на наличие достаточно детализированных данных и результатов контроля, ретроспективная валидация не всегда может быть возможной или приемлемой. Например, невозможно установить, что процесс не подвергался модификациям и что оборудование все еще функционировало при тех же конструктивных особенностях и в тех же условиях, как зарегистрировано в архивных записях. Для поддержки этой валидации могут потребоваться записи по планово-профилактическому ремонту (ППР) и документация по изменению процесса. Более того, случаи сбоев в процессе и записи об отказах и/или переработке должны быть тщательно проанализированы для доказательств непостоянства процесса. Данные производства, обслуживания, тестирования и калибровки будут нужны для недвусмысленного подтверждения стабильности, непротиворечивости и неразрывности процесса. Данных по всем критическим точкам желательно иметь не менее чем на 20 серий.

Также существует понятие «повторная валидация (ревалидация)». Из самого термина понятно, что повторная валидации означает проведение повторных мероприятий по валидации, частично или в полном объеме.

Повторная валидация проводится:

а) в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием, в Отчете о проведении валидации11;

б) до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства (замены или ремонта оборудования, переоборудования производственных помещений и/или вспомогательных систем — отопительной, вентиляционной, кондиционирования и др.), которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта;

в) при выявлении нерегламентированных отклонений при проведении технологического процесса.

Следует отметить, что повторная валидация в случаях, описанных в пункте (б), может быть одновременно перспективной или сопутствующей валидацией вследствие разночтений и в действующих нормативных документах, и в используемой в настоящее время терминологии.

 

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ ОБЪЕМА РАБОТ ПО ВАЛИДАЦИИ

 

Пунктом 4.3 МУ 64-04-001-2002 оговорено право предприятия-производителя определять объем работ по валидации: «Каждое предприятие-производитель должно определить, какая работа по валидации необходима для доказательства того, что в его конкретном случае все критические условия/параметры, используемые при производстве лекарственных средств, находятся под контролем». Согласно п. 4.7.4 «объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений».

Наряду с выбранным в соответствии с ситуацией типом валидации и представлением регуляторных органов о необходимом объеме для данного типа валидации считается, что большое влияние на объем работ по валидации оказывает характеристика лекарственных форм.

Наиболее часто в специальной литературе обсуждается проведение валидации наиболее критичных процессов производства, особенно стерильных лекарственных форм, в первую очередь процессов стерилизации. Например, даже при адекватной технологии, входном контроле, внутрипроизводственном контроле и контроле готового продукта требуемый уровень процесса стерилизации может и не быть полностью обеспечен, учитывая, что проверить стерильность каждой упаковки в серийном производстве невозможно. Напротив, хорошо смоделированный процесс производства твердых дозированных форм (без модицифированного высвобождения), по сути, валидируется при производстве каждой серии:

1. использование сырья и материалов подтвержденного качества;

2. проведение соответствующего внутрипроизводственного контроля;

3. оценка гранулята на однородность дозирования активных компонентов;

4. использование современного оборудования для таблетирования (например, с автоматическим контролем массы таблетки);

5. проведение периодических проверок критических параметров качества таблеток в процессе производства серии (масса, прочность, диаметр и толщина, прочность на истирание, распадаемость и др.);

6. независимый выходной контроль соответствия этим параметрам и определение количественного содержания.

Следовательно, объем необходимых работ по валидации может оцениваться (определяться) двумя группами факторов: природой и риском самого продукта — и наличием других факторов, наряду с валидацией обеспечивающих качество продукции. Такой подход обеспечивает рациональную и экономически обоснованную валидацию.

 

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ВАЛИДАЦИОННЫХ РАБОТ

 

При проведении валидации необходимо обеспечить достоверность и объективность получаемых результатов. Основные принципы:

• тщательная калибровка средств измерений и измерительного оборудования;

• квалификация и навыки персонала.

Для поддержания адекватности полученных результатов необходимо:

•внедрить систему контроля изменений, которая будет предохранять от незапланированных или непреднамеренных изменений процесса и установит любые изменения, которые потребуют оценки необходимости последующей валидации;

• проводить работы по поддержанию оборудования в том же состоянии, что и при валидации;

• удостовериться, что измерительная техника и средства контроля процесса регулярно калибруются;

• удостовериться, что персонал поддерживает свою квалификацию для выполнения процесса при серийном производстве.

Таким образом, работы по валидации не ограничиваются рядом проведенных испытаний и оценки полученных результатов и включают мониторинг текущего состояния всех объектов валидации.

 

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДОКУМЕНТИРОВАНИЯ РАБОТ ПО ВАЛИДАЦИИ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРЕДПРИЯТИИ

 

Одним из важнейших компонентов валидации является тщательно разработанная и заполненная документация (в полном комплекте).

Основные документы:

• общий валидационный план;

• валидационный протокол, определяющий процедуру валидации;

• отчет о проведении валидации;

• различная документация, прилагаемая к отчету (применявшиеся СОП, первичные данные измерений, распечатки, отчеты о калибровке, диаграммы расстановки оборудования и схемы этапов работ, полные аналитические и измерительные протоколы, протоколы контроля окружающей среды);

• СОП (инструкции), устанавливающие общий порядок проведения валидации на предприятии.

Все документы (протоколы и отчеты) проверяются и согласовываются отделом обеспечения качества.

Валидационный план

Термин «валидационный план», принятый в русскоязычной литературе, по смыслу корреспондируется с англоязычным термином «Master validation plan», дословно «основной валидационный план».

Обязательность наличия валидационного плана (далее ВП) и требования к его содержанию установлены и. 7.5 ОСТ 42-510-98 и МУ 62-000-02.

Учитывая, что работы по валидации представляют собой согласованные во времени действия различных подразделений предприятия, подрядных организаций, консультантов, ВП является крайне важным инструментом планирования валидации и, следовательно, в иерархии системы документации относится к общеорганизационным документам, утверждаемым руководством предприятия.

Область действия ВП распространяется на все производство и описывает, какое оборудование, инженерные системы, методы и процессы подлежат валидации, когда они должны быть провалидированы, объем работ по валидации, формат валидационной документации (включая IQ/OQ/PQ и собственно валидацию процессов и методик), последовательность проведения работ (этапов) и временные интервалы между этапами. В плане указывают все виды валидации и повторную валидацию.

Правильно составленный ВП позволяет:

• руководству предприятия знать, что входит в программу по валидации, необходимые для этого время и денежные средства, состав исполнителей и привлекаемых организаций или экспертов;

• членам группы по валидации знать свои задачи и ответственность;

• инспекторам GMP понять подход предприятия к валидации, структуру и организацию всей работы по валидации.

Для планирования валидации, как правило, используется следующая документация:

• проектная документация, разработанная в установленном порядке;

• приемо-сдаточная документация, подтверждающая завершение строительно-монтажных и пусконаладочных работ;

• регламенты, фармакопейные статьи, стандартные операционные процедуры, производственные инструкции, спецификации и сертификаты соответствия (оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.).

По своему формату ВП является обобщающим документом и соответственно, должен быть кратким и точным.

В МУ 64-04-001-2002 указаны основные положения, информация и документы, которые рекомендуется включить в ВП. В табл. 5 приведены требования указанного МУ по сравнению с рекомендациями PIC/S (Pharmaceutical inspection convention/Pharmaceutical inspection co-operation scheme).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  Как правило, ВП содержит 7—8 основных разделов и приложения:

1. Обобщающая часть (введение): содержит описание объемов валидационных работ на предприятии и общий порядок проведения валидации на предприятии, со ссылками на графики и таблицы (п. 4.5.2.1 руководства P1C/S).

2. Цели: утверждения, позволяющие понять подходы к валидации на предприятии.

3. Порядок организации работ: организационная структура (матрицы ответственности), процедуры и т.д.

4. Область применения и принципы включения/исключения из плана:

• перечень объектов, подлежащих валидации;

• таблица с объемом работ (типовая форма приведена в Приложении 3) (п. 4.5.2.5 руководства PIC/S);

• перечень оцениваемых критических параметров.

5. Критерии приемлемости: формулируются в целом (частные параметры приводятся в протоколах).

6. Подготовительные программы: обучение, калибровка и контроль за изменениями, выполняемые до начала определенной стадии работ.

7. Организационная структура:

• матрица ответственности;

• состав группы по валидации.

8. График проведения работ включает:

• людские ресурсы;

• материалы;

• предварительные работы;

• подготовку документов;

•  управление документами;

• тестирование оборудования;

• работы по обслуживанию;

• требуемые временные затраты.

Каждое предприятие определяет методологию проведения валидации, исходя из специфики производства: производимых лекарственных форм, технологических схем и т.д. По результатам контроля за изменениями на действующем производстве должны вносится изменения в ВП.

Валидационный протокол

Следует отметить, что данное понятие не совсем устоялось в Российской Федерации. Требование иметь валидационный протокол и его рекомендуемая форма введены МУ 64-04-001-2002. При этом в различных пунктах МУ имеются противоречия в отношении данного типа валидационных документов. Так, в п. 4.9 указывается, что «результаты всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов (PV) оформляются (обязательно во время проведения работ) валидационными протоколами». При этом пунктом 4.5 требуется оформление результатов валидации в виде Отчета о проведении валидации.

Общепринятый подход заключается в том, что каждая самостоятельная стадия всего валидационного процесса должна проводиться в соответствии с детализированным, письменным, заранее разработанным и формально утвержденным валидационным протоколом.

Понятие «валидационный протокол» отличается от понятий «стандартная операционная процедура» или «производственная инструкция»:

 

Валидационный протокол

СОП

Назначение

Детальное описание, по сути, плана исследовательской работы

Детальное описание уже установленных рутинных операций

Содержание

Много дополнительной информации, научное обоснование выбранного плана

Пошаговые операции

 

Аналоги валидационных протоколов — программы изучения стабильности, протоколы клинического исследования.

То есть валидационный протокол — это научно обоснованная программа исследований, отличающаяся от поискового научного исследования жесткой регламентацией действий и заранее выбранными критериями оценки полученных результатов.

Валидационные протоколы должны иметь название, дату и идентификационный или порядковый номер. Они должны быть официально утверждены/согласованы уполномоченным лицом.

При разработке валидационных протоколов рекомендуется оценивать степень риска (по получению некачественного продукта), например, с помощью методологии НАССР (Hazard analysis of critical control points) для определения наиболее критических операций всего технологического процесса, сбои в которых могут повлечь серьезные проблемы с качеством готового продукта, что помогает установить приоритет работ по валидации.

Таблица 5 Рекомендации по формату и содержанию валидационного плана

МУ 64-04-001-2002

PIC/S. PI 006-112

Основные разделы

Основные разделы

Пояснения

1

2

3

1. Цели и задачи валидации (политика предприятия в отношении проведения валидации)

Введение

4.5.2.1. Во введении описываются политики организации по валидации, общее описание процедур, указанных в ВП, место проведения и график (с указанием приоритетов)

2. Распределение ответственности за проведение валидации/ квалификации, написание и утверждение валидационных протоколов и др.

Организационная структура всех работ по валидации

4.5.2.2. Указание ответственности персонала за ВП, протоколы отдельных валидационных проектов, валидационные испытания, подготовка отчетов и контроль за документацией, проверка/утверждение валидационных протоколов и отчетов на каждой стадии валидационных процессом, система мониторинга деятельности, потребности в обучении

3. Термины и определения

 

 

4. Нормативные ссылки

 

 

5. Организационная структура (сценарий) валидации, включая:

 

 

5.1. Вид, стадии и этапы валидации/квалификации

 

 

5.2. Место и время проведения работ. Привлекаемые сторонние организации и/или эксперты

 

 

5.3. Формы валидационных протоколов,    отчетов, сводных таблиц и др.

 

 

5.4. Калибровка/поверка средств измерений

 

 

5.5. Перечень работ по валидации процессов и квалификация условий производства (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, «чистые» помещения и др.). При этом обосновывается исключение отдельных объектов/процедур валидации

 

 

5.6. Требования к персоналу (учитываются в проведении валидации/квалификации)

 

 

5.7. Условия периодической корректировки валидационного плана

 

 

6. Описание предприятия, производства/участка,   процесса, оборудования, инженерных систем, продукта и др. (в т.ч. даются ссылки на другие документы)

Описание предприятия/процесса/ продукта

4.5.2.3. Описание осуществляется путем ссылок на другие документы. Также указываются обоснования для включения или исключения из валидационных работ, обоснования типов валидации и объем работ.

Примечание: Общий принцип валидационных исследований заключается в симуляции неблагоприятных условий для функционировании процесса, системы и др. Принципы создания конкретных условий и/или ситуаций «наихудшего случая»13 должны быть обоснованы. Если невозможно создать ситуации «наихудшего случая», должны быть определены обоснования для проведения группирования

 

Описание отдельных (критических) процессов

4.5.2.4. В этом разделе приводятся отдельные характеристики/требования предприятия/процессы и др., кратко описываются процессы, критичные для производительности (практического выхода) качественного продукта, и необходимость дополнительного внимания к ним при валидации

7. Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.). Критерии оценки результатов критические условия/параметры

Перечень продукции/процессов/ систем, подлежащих валидации

4.5.2.5. Вся деятельность по валидации, содержащаяся в ВП, должна быть обобщена и сведена в табличном формате. Такая сводная таблица содержит: — все объекты валидации с описанием требуемого объема (т.е. IQ, OQ и/или PQ). Там же следует указать валидацию аналитических методик, которые будут использованы при определении статуса валидации других процессов и систем; - тип валидации, т.е. перспективная, ретроспективная или сопутствующая; - работы по повторной валидации; — настоящий статус и перспективные планы14

 

Основные критерии приемлемости

4.5.2.6. Общие положения по основным критериям приемлемости для объектов, указанных в п. 4.5.2.515

 

Формат документации

4.5.2.7. В данном разделе описывается формат протоколов и отчетов или дается ссылка на соответствующий документ16

 

Требуемые СОП

4.5.2.8. В этом разделе дается перечень соответствующих СОП

8. График проведения работ рекомендуется оформить в виде таблицы с указанием наименования объекта валидации/квалификации, стадии/этапов, валидаторов, ответственных за согласование/утверждение протоколов, времени и места, идентификация СОПов, стоимости и т.п.

Планирование и график

4.5.2.9. В ВП должны быть описаны количество требуемого персонала (включая потребности в обучении), оборудование и другие специфические требования для окончания работ по валидации, а также временной график проекта с детализированными графиками подпроектов. Такой временной график может быть включен в таблицу, описанную в п. 4.5.2.5. ВП требует регулярной актуализации (пересмотра)

9. Необходимые приложения (чертежи, схемы и др.)

Контроль за изменениями

4.5.2.10. В данном разделе приводится политика предприятия по контролю критических изменений в материалах, производственных помещениях, оборудовании или процессах (включая контрольные процедуры)

 

Таблица 6 Перечень разделов валидационного протокола

Содержание валидационного протокола (по МУ)

Международные рекомендации17

1

2

1. Объект валидации/квалификации и его идентификация, дата (период) и место проведения

Цель и масштаб работы. Однозначное и точное определение процесса, оборудования, системы или подсистемы — объекта исследования с их детальными рабочими характеристиками

 

Требования к новому оборудованию и его монтажу/установке

 

Новые (повышенные) требования к существующему оборудованию

2. Вид, стадия и этап валидации и/квалификации

 

3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата), сведения о привлеченных организациях или экспертах

 

4. Распределение ответственности за подготовку, согласование, утверждение и хранение протокола

Распределение ответственности за проведение испытаний

 

Указание о персонале, ответственном за оценку и подтверждение приемлемости работ на каждой стадии испытания, окончательную оценку и подтверждение соответствия всего исследования установленному валидационному протоколу

5. Термины и определения

 

6. Процедуры и методы валидации/квалификации (применительно к объекту)

Детализированное, поэтапное указание действий, которые должны быть проведены в рамках испытания Указание всех методов контроля, которые должны быть использованы, с точным указанием контрольного оборудования и/или используемых материалов

7. Критерии оценки условий параметров

 

8. Нормативная документация (ГОСТы, ОСТы, регламент, МУ и др.)

Перечень соответствующих СОП

9. Сведения о калибровке/поверке средств измерений, используемых при проведении квалификации и валидации

Требования к калибровке контрольного оборудования

10. Сведения о калибровке/поверке средств измерений (приборы, датчики и др.), установленных в оборудовании, инженерных системах, помещениях и др.

 

 

Указание требований к содержанию и форме отчета о валидации

11. Результаты проверки и оценки тестов (испытаний, измерений, отбора проб и др.)

Указание критериев приемлемости объекта. Таким образом, эти критерии сопоставляются с полученными данными, чтобы оценить положительные/отрицательные результаты

12. Выявленные отклонения/изменения и меры по их корректировке

 

13. Комментарии и рекомендации (в т.ч. по срокам проведения повторной плановой валидации/квалификации)

 

14. Вывод по результатам валидации/квалификации

 

 

Примечание. На каждой странице валидационного протокола рекомендуется приводить краткую информацию (название предприятия, название протокола, — страницы из общего количества).

Отчеты о валидации

Пунктом 7.8. ОСТ 42-510-98 установлено содержание отчета о проведении валидации:

• цель;

• исходная информация;

• сведения о калибровке измерительных средств;

• протоколы полученных результатов по проверке соответствия монтажа, работоспособности оборудования и условий и параметров технологического процесса спецификациям и нормативной документации;

• анализ полученных результатов, предложения и выводы;

• требования по проведению повторной проверки.

Для идентификационных целей отчет о валидации должен иметь название, дату и идентификационный номер. Он должен включать копию или четкую ссылку на валидационный протокол, данные о выполнении которого содержит отчет. Это обеспечивает быстрый поиск протокола и связывает его с отчетом. Рекомендуется включать в отчет:

• основные положения выполненной процедуры;

• копии, или специальные ссылки, на процедуры контроля;

• детали калибровки оборудования/средств измерений;

• детали результатов, полученных в ходе испытаний;

• официальную оценку (в сравнении) с критериями;

• заключение и подписи.

Содержание отчета о проведении валидации (согласно МУ 64-04-001-2002)

Отчет о проведении валидации включает в себя следующие положения, информацию, документы:

1. Объект валидации и его идентификация, дата (период) и место проведения.

2. Цель и вид валидации.

3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата).

4. Исходная информация:

4.1. Общая характеристика объекта, включая критические параметры.

4.2. Перечень документации (регламенты, фармстатьи, проектная документация, инструкции, спецификации, сертификаты, паспорта и др.).

4.3. Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.) и критериев оценки результатов.

4.4. Сведения о привлеченных организациях или экспертах.

5. Сведения о калибровке/поверке:

5.1. Средств измерений (приборы, датчики, весы и др.), установленных в оборудовании, инженерных системах, помещениях и др.

5.2. Средств измерений, используемых при проведении валидации/ квалификации.

6. Документы:

6.1. Валидационные протоколы всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов (PV), или ссылка на них с указанием места хранения.

6.2. Протоколы (отчеты и др.) с данными и результатами испытаний, отбора проб и т.п.

7. Анализ полученных результатов, в т.ч. по:

7.1. Проверке критических условий и параметров.

7.2. Выявленным отклонениям (изменениям), требующим действий по корректировке.

7.3. Условиям охраны труда и технике безопасности.

8. Вывод по результатам валидации.

9. Сроки проведения повторной плановой валидации.

Персонал

В проведении валидации принимают участие специалисты разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций и/или экспертов.

Соответствующая квалификация и опыт персонала, участвующего в валидации, включая персонал субподрядных организаций и привлекаемых консультантов, должны быть подтверждены документально. Требования к квалификации и профессиональной подготовке участвующего персонала могут быть отражены в СОП по проведению отдельных валидационных процедур или в должностных инструкциях, а для подтверждения соответствия установленным требованиям могут быть использованы такие инструменты, как учетные карточки персонала и протоколы обучения. Как минимум, документация об обучении должна содержать идентификационные данные сотрудника, описание пройденного курса и даты, когда это обучение было проведено.

Как правило, для проведения валидации фармацевтическим предприятиям необходимо обучить персонал навыкам разработки и выполнения валидационных протоколов, управления проектом по валидации и контроля за документацией.

Для проведения экономически эффективного обучения необходимо:

• четко определить потребность организации в обучении и экономическую целесообразность18;

• провести эффективный отбор персонала для обучения;

• провести анализ обучающей организации;

• определить дизайн обучения;

• определить критерии эффективности обучения и провести соответствующие проверки;

• обеспечить соответствующий контекст обучения для переноса знания и опыта из обучающего процесса в рабочее пространство.

Весь персонал, принимающий участие в валидации (вне зависимости от степени участия), должен также пройти специальную подготовку по выполнению задач, установленных валидационным протоколом. Это относится не только к производственному персоналу, но и к техническому и инженерному персоналу. Например, даже если сотрудники, выполняющие рутинный отбор проб воды для инъекций, знают, как отбирать эти пробы, существует вероятность, что они не будут точно знать, как и когда отбирать пробы в новом месте отбора проб. То есть все участники валидационной процедуры должны заранее пройти обучение по выполнению соответствующего валидационного протокола. Следует обратить внимание на то, что персонал, занятый в тестировании, должен быть обучен и обладать опытом по использованию измерительного оборудования и средств измерений.

Крайне важно выбрать руководящий персонал, который должен обладать соответствующей квалификацией и опытом для обеспечения того, чтобы протокол и методология тестирования были основаны на научных и инженерных принципах и чтобы все работы оценивались и подтверждались соответствующим образом.

Технические мощности и процедуры

Все тесты и измерения (физические, химические и микробиологические), выполняемые в процессе валидации, должны проводиться персоналом, обученным соответственно и компетентным для выполнения порученных им контрольных процедур. Обычно для этого привлекаются сотрудники отделов контроля качества. Именно на это подразделение, как правило, возлагается ответственность по разработке и валидации используемых аналитических методик.

Оборудование, инструменты и приборы должны пройти соответствующую квалификацию и при необходимости калибровку. Инструментальная калибровка должна выполняться в соответствии с заранее установленными и утвержденными процедурами, обязательно должны быть записи о калибровке. Статус калибровки (когда поверено, когда следующая поверка) любого измерительного оборудования или средства измерения должен фиксироваться.

Детализированные, утвержденные, письменные процедуры, устанавливающие приемлемые отвалидированные тесты, должны быть для всех тестов, которые проводятся при валидации. В валидационном протоколе приводятся ссылки на эти письменные процедуры.

Если используется внешняя контрактная лаборатория, компетенция лаборатории обязана быть подтвержденной. Это требование должно быть указано в валидационном протоколе. Название и адреса контрактных лабораторий должны быть указаны в отчете о валидации.

Лабораторный контроль, наряду с грамотным валидационным планом, персоналом, документацией и финансированием, является одним из критичных элементов эффективной валидации. Поэтому, если ОКК не имеет адекватной организации работ (обеспечивающей своевременное выполнение работ), технической компетенции, не владеет соответствующими методиками и т.д., руководитель валидационных работ должен вовремя проявить инициативу по привлечению контрактной лаборатории с надлежащей компетенцией и оснащением.

Таким образом, валидацию можно представить в виде программы, включающей ряд проектов, конструируемую с учетом методологии жизненного цикла19. Принципиальная схема валидационного жизненного цикла приведена на рис. 2.

Следовательно, и управлять работами по валидации можно, используя методологию и инструментарий управления проектами. Так, определив цели и сложность проекта по валидации (размах — от валидации нового фармацевтического производства до секундомера), руководитель проекта «Валидация» должен четко сформулировать задачи проекта и стратегию его выполнения. Обычно для этого формируется иерархия целей, проводится структурная декомпозиция работ (разбивка на элементы) и определяются ресурсы, необходимые для выполнения каждого этапа.

теор.часть дипломатеор.часть диплома

Рис. 2. Валидационный жизненный цикл 20

 

Затем начинается этап планирования работ во времени и распределение ответственности за отдельные стадии/ операции проекта. Для декомпозиции и планирования могут быть использованы методология матрицы ответственности, «структуры разбиения работ», построения логической структуры проекта, методы сетевого планирования — сетевые графы, диаграммы PERT (Program Evaluation and Review Technique), метод критического пути, диаграммы Ганта. Для планирования необходимых ресурсов в управлении проектами используется ресурсная гистограмма и графики профиля затрат. После того как проведен анализ требуемого времени и трудозатрат, установлены взаимоотношения и зависимости, проводится выявление ограничений проекта. Существуют два фундаментальных подхода: ограничение по времени и ограничение по ресурсам. Для минимизации общей стоимости при заданной продолжительности проводится анализ соотношения между временем и затратами.

Для эффективного управления проектом его руководитель должен четко сформулировать показатели, по которым будет осуществляться мониторинг проекта (качество, затраты и время). Инструменты — отчеты по валидации и СОП «Контроль за изменениями».

Для контроля за изменениями устанавливаются процедуры внесения изменений, предотвращающие несанкционированные изменения как в сам процесс, так и в протокол испытаний — и ограничивающие изменения на любой их стадии до тех пор, пока все соответствующие данные не будут официально оценены относительно эффектов, которые могут дать любые изменения, и не получены заключения. Процедура контроля изменений может быть описана в соответствующей СОП или в валидационном плане и должна включать планирование и подачу предложений по внесению изменений с описанием целесообразных и негативных влияний предполагаемого изменения на функцию, операцию или функционирование. Предложение готовится подразделением, рассматривается и согласовывается отделом обеспечения качества, руководством и другими заинтересованными подразделениями (группа контроля изменений). При рассмотрении оценивается величина воздействия на соответствующую систему/ процесс, а также возможное влияние на другие системы и процессы на предприятии. В зависимости от степени воздействия может потребоваться повторная валидация. Исключений для оценки контроля изменений в прошедший валидацию процесс/ оборудование/ систему нет.

 

КВАЛИФИКАЦИЯ ПРОЕКТНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ (Design Qualification — DQ)

 

При DQ проводится проверка и оценка документации на соответствие требованиям ОСТ 42-510 (GMP) в части:

• технологических и планировочных решений;

• оборудования, инженерных систем и др., подлежащих валидации;

• строительных конструкций и отделочных материалов «чистых» помещений и др.

Для проведения DQ проектно-строительных работ необходимы следующие документы:

1. Соответствующая лицензия на право проведения проектных работ.

2. Согласования с соответствующими инспектирующими организациями.

3. Необходимые экспертные заключения.

В настоящее время популярным в фармацевтической промышленности становится выражение «надлежащая инженерная практика» (Good engineering practice, GEP), давно уже применяющееся в других отраслях21. Для соответствия зданий и помещений фармацевтического производства требованиям Правил производства и контроля качества (GMP) необходимо создать определенные проектные решения, произвести выбор соответствующих строительных и отделочных материалов и т.д. Технические руководства должны помочь и проектантам, и производителю создать проект и провести эффективную DQ.

Обычно при создании проекта фармацевтического производства рассматриваются четыре основных вопроса:

1. планируемый процесс;

2. планировка и композиция производственных помещений;

3. выбор места;

4. требования безопасности и экологии.

Для создания успешного проекта крайне важно сформировать общие характеристики создаваемого/реконструируемого производства22, которые обычно указываются в технико-экономическом обосновании проекта и затем используются для его квалификации.

Например, для проектирования необходимо указать требуемую мощность производства, зависящую от маркетинговой стратегии предприятия: планируемые продукты, объемы выпускаемой продукции за смену / в день / в неделю / за год, диапазон размеров продукта/ содержимого/ материалов. Также необходимо сформулировать концепцию месторасположения производства (например, специальная «зеленая» зона или место в существующей производственной зоне).

В определении компоновки помещений, выборе места и определении дополнительных требований поможет составление перечня специфических характеристик производства:

1. опасные вещества, которые будут использоваться на предприятии (токсические, пожароопасные и взрывоопасные);

2. отходы производства (выбросы в воздух, сливы, специфические отходы);

3. специфика требуемого оборудования (специфика обслуживания, отсутствие вибрации и др.);

4. предполагаемые автоматические линии и системы передачи.

Подробное описание разделов технико-экономического обоснования проекта для фармацевтической промышленности приведено в Методических указаниях «Порядок составления и выдачи исходных данных на проектирование новых, расширение, реконструкцию и техническое перевооружение предприятий и производственных объектов медицинской промышленности».

Учитывая наличие разнообразных требований к проектно-сметным документам, к работам по квалификации таких проектов привлекаются специализированные организации, обладающие соответствующим опытом и квалификацией. Обязательные требования GMP к зданиям, помещениям и оборудованию указаны в соответствующих разделах ОСТ 42-510-98 (разделы 3, 4, 5). В отношении «чистых помещений» рекомендуется использовать соответствующие стандарты ИСО, например ГОСТ Р ИСО 14644-4-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию».

DQ необходимо также проводить при планировании и выборе оборудования, инженерных систем для обеспечения того, чтобы выбранные компоненты имели достаточную емкость для выполнения требуемых потребностей. Вот примеры критериев для проведения DQ: 1) система водоснабжения должна проводить достаточное количество воды требуемой квалификации, чтобы обеспечить потребности предприятия, включая производство, контроль и в качестве источника пара для второй системы, производящей воду более высокой квалификации; 2) парогенератор должен производить остаточное количество пара требуемого качества для обеспечения работы автоклавов и стерилизации — «на месте» (SIP, sterilization-in-place) на производстве; 3) оборудование, выбранное для определенной операции, должно быть определенного размера и обеспечивать доступ персонала для очистки и технического обслуживания.

Отдельных требований к документации процессов квалификации проекта нет. Как правило, протокол квалификации дизайна включает:

1. Описание системы

2. Описание характеристик системы

3. Описание мощности системы

4. Схематическое изображение системы (включая все приборы и места отбора проб)

5. Наличие потребительской спецификации

6. Соответствие функциональных характеристик

7. Наличие контрактной спецификации

8. Отчет о проверке поставщика

9. Окончательный отчет о DQ (формат)

Следует подчеркнуть, что тщательное документирование всех работ на стадии планирования и разработки в дальнейшем значительно облегчит последующие работы по квалификации и валидации.

Кратко процесс квалификации проектной документации можно представить в виде схемы (см. рис. 3).

теор.часть дипломатеор.часть диплома

Рис. 3. Схема проведения квалификации проектной документации

 

КВАЛИФИКАЦИЯ МОНТАЖА (Installation Qualification — IQ)

 

При IQ проводится оценка качества монтажа/ установки объекта квалификации (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, «чистые» помещения и др.) путем визуального осмотра и проверки наличия необходимого комплекта документации. Квалификация монтажа должна подтвердить, что приобретенное оборудование соответствует спецификации, строительно-монтажные работы выполнены в соответствии с проектом и имеется вся необходимая документация.

На стадии IQ проверяется:

• Документация (установочные чертежи, спецификации, инструкции по эксплуатации и технике безопасности, документы калибровки/ поверки, список комплектующих и запчастей, сертификаты на материалы и изделия, протоколы и отчеты о заводских испытаниях, описание системы контроля, СОПы, журналы, документы по очистке, обработке и стерилизации, и др.)

• Общее расположение/монтаж объекта квалификации

• Электрические и неэлектрические системы

• Соблюдение условий безопасности и любых специфических требований предприятия-производителя средств

Для сложного или объемного оборудования допускается проведение проверки/ приемки на сборочной площадке поставщика (FAT — factory acceptance test). В этом случае после монтажа оборудования на месте эксплуатации дополнительно проводится оценка его подключения (при необходимости) к системам энергообеспечения.

FAT — проверка соответствия изготовленной конструкции (оборудования) на производственной площадке производителя оборудования (систем). Основные этапы: проверка наличия всех деталей, соответствия конструкции договорной спецификации, проверка выполнения заданных критериев работы. Проводится для снижения затрат по возврату оборудования в случае выявления отклонения при приемке оборудования, поэтому часто применяется при оценке сложного и/ или громоздкого оборудования, инженерных систем и др. Наличие успешно проведенной FAT не отменяет проведение пусконаладочных работ при поставке на фармацевтическое предприятие (см. рис. 1)

В случае невыполнения критериев/ требований IQ необходимо установить дальнейший порядок корректирующих действий и сроки их выполнения.

Протокол IQ разрабатывается для каждой единицы оборудования или системы и, как правило, включает следующие разделы:

1. Проверка наличия общей документации:

1.1. Договор на покупку крупного оборудования

1.2. Наличие серийных номеров

1.3. Журналы учета работы и обслуживания оборудования

1.4. Протоколы по обучению работе на оборудовании

1.5. Схемы и чертежи

2. Инженерная документация

2.1. Спецификации

2.1.1. Перечень мест, в которых оборудование контактирует с продуктом

2.2. Перечень материалов, использованных для покрытия поверхностей (п. 2.1.1)

2.3. Перечень смазочных материалов, использующихся для обработки узлов, контактирующих с продуктом

3. Оценка подключений (для каждой спецификации или пункта спецификации)

3.1. Идентификация и маркировка

3.2. Электрические подключения

3.3. Данные по работе мотора

3.4. Подключение к подаче сжатого воздуха

3.5. Подключение к подаче азота

3.6. Подключение к вакууму

4. Калибровка оборудования

4.1. Все критическое измерительное оборудование включено в программу проверки калибровки

5. Программа планово-профилактического ремонта

5.1. Программа ППР актуализирована

6. Замененные части и инструменты (при ремонте)

6.1. Перечень замененных частей и инструментов

7. Документы по обслуживанию оборудования

7.1. Перечень запасных частей

7.2. Копии руководства пользователя

7.3. Копии СОП по эксплуатации

7.4. Программа мониторинга нормальной работы оборудования

7.5. Другие

8. Вспомогательное оборудование 8.1. Проверка квалификации

9. Специфические процедуры

9.1. Первичная очистка (от заводской смазки)

9.2. Антикоррозионная обработка поверхностей

9.3. Первичная очистка

9.4. Первичная санитарная обработка

10. Обновление чертежей и схем на предприятии

10.1. Обновление всех чертежей, связанных с данной установкой оборудования

10.2. Обновление файла предприятия

11. Программа тестирования

11.1. Проверка включения/выключения всех контрольных кнопок

11.2. Проверка заземления

11.3. Проверка выполнения всех программных команд

Отчет об IQ включает: даты начала и окончания работ по квалификации; сделанные наблюдения; выявленные проблемы и отклонения; полнота собранной информации; сводные данные; результаты каждой проверки, даты отбора проб (если требуется); местонахождение оригиналов; другая информация, относящаяся к испытанию; заключение по надежности установки/ монтажа.

Примеры протоколов IQ для отдельных видов оборудования приведены в Приложении 3.

Как правило, квалификация монтажа осуществляется персоналом, который в дальнейшем будет осуществлять техническое обслуживание устанавливаемых систем и/ или оборудования.

 

КВАЛИФИКАЦИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ (Operational Qualification — OQ)

 

OQ проводится после IQ нового технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных «чистых» помещений и др., а также при модификациях и перестановках ранее установленного оборудования. Проверяется и оценивается работоспособность объекта квалификации (путем тестирования функций и параметров оборудования/ систем с использованием, при необходимости, средств измерений).

При квалификации функционирования проверяются все нормальные виды контроля функционирования; все индикаторы неполадок, все переключатели и дисплеи, взаимные виды контролей и любые другие показатели функционирования.

На стадии OQ уточняются стандартные операционные процедуры, проекты которых были разработаны на стадии IQ. Как правило, к окончанию OQ эти СОП утверждаются.

В протоколе OQ указывается перечень СОП по управлению, техническому обслуживанию и калибровке оборудования; информация об обучении операторов и инструкциях по статической или динамической проверке для подтверждения нормальной работы оборудования. Для всех операций должны быть установлены спецификации и параметры приемлемости, места отбора проб (там, где необходимо). Также следует включить информацию о калибровке, подготовительном этапе и критериях приемлемости подготовительных работ.

При OQ проверяется надежность функционирования критических параметров оборудования/систем в крайних условиях.

На стадии OQ допускается, при необходимости, использование имитатора продукта. При изучении критических параметров следует учесть случаи, когда значения параметров равны верхним или нижним допустимым пределам в эксплуатации. Обычно это относится к «наихудшему случаю».

При проведении валидации/квалификации оснащенных «чистых» помещений и зон (производственных и лабораторных) измеряются и определяются необходимые параметры воздушной среды в порядке, установленном действующими нормативными документами. На стадии OQ не проводится микробиологический контроль воздушной среды «чистых» помещений и зон.

На стадии OQ важно доказать, что все контрольные эксплуатационные функции/параметры соответствуют критериям приемки, оборудование/ системы работают правильно и надежно при нормальных и наихудших условиях.

Для сложного или объемного оборудования рекомендуется проведение проверки/приемки на сборочной площадке поставщика (FAT) с последующей проверкой по месту монтажа (SAT — site acceptance test).

В случае невыполнения критериев/ требований OQ необходимо установить дальнейший порядок корректирующих действий и сроки их выполнения.

Примеры протоколов OQ приведены в Приложении 3.

 

КВАЛИФИКАЦИЯ ЭКСПЛУАТАЦИИ (Performance Qualification — PQ)

 

PQ проводится после IQ и OQ. Проверяются и оцениваются надежность и эффективность эксплуатационных параметров объекта квалификации (технологическое оборудование, инженерные системы, функционирующие «чистые» помещения и др.) путем тестирования функций и параметров оборудования/ систем с использованием имитатора препарата или образцов одной серии реального продукта, а также необходимых средств измерений. Основное отличие от OQ — более длительные испытания и ограниченный список приборов/ систем, которые подвергаются этой квалификации.

Документ PQ описывает процедуру или процедуры, позволяющие доказать, что система или единица оборудования может стабильно выполнять свои функции в рамках спецификации при производственном процессе, где, возможно, используется методология «наихудшего случая».

Протокол включает описание требуемых предварительных работ, детальное описание проверок и критерии приемлемости. Также требуется, чтобы другое вспомогательное оборудование, использующееся при квалификации, было проквалифицировано (например, система парогенератора должна быть провалидирована до валидации автоклава).

Квалификацию каждой единицы технологического оборудования целесообразно завершать стадией PQ, чтобы перейти к валидации процессов (PV), по следующим причинам:

• одна единица оборудования часто используется для производства нескольких видов/наименований продукции;

• в одном технологическом процессе, как правило, используется значительное количество оборудования разных типов.

Стадия PQ является конечной при валидации инженерных систем (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.), поскольку каждая из них вырабатывает свой конечный «продукт». В этом случае стадия PQ в отношении систем, по сути, тождественна валидации процесса (PV).

В случае невыполнения критериев/требований PQ необходимо установить причины отклонений и принять меры по их корректировке (с документальным подтверждением) до начала валидации процессов (PV).

Квалификация эксплуатации считается успешной при получении положительных данных в течение 20 рабочих дней — для систем; 3 «прогонов» — для оборудования. Вместе с тем следует знать, что полная квалификация, например, систем воздухоподготовки и водоподготовки займет в среднем 1 год.

Примеры протоколов PQ приведены в Приложении 3.

Наверх страницы

Внимание! Не забудьте ознакомиться с остальными документами данного пользователя!

Соседние файлы в текущем каталоге:

    На сайте уже 21970 файлов общим размером 9.9 ГБ.

    Наш сайт представляет собой Сервис, где студенты самых различных специальностей могут делиться своей учебой. Для удобства организован онлайн просмотр содержимого самых разных форматов файлов с возможностью их скачивания. У нас можно найти курсовые и лабораторные работы, дипломные работы и диссертации, лекции и шпаргалки, учебники, чертежи, инструкции, пособия и методички - можно найти любые учебные материалы. Наш полезный сервис предназначен прежде всего для помощи студентам в учёбе, ведь разобраться с любым предметом всегда быстрее когда можно посмотреть примеры, ознакомится более углубленно по той или иной теме. Все материалы на сайте представлены для ознакомления и загружены самими пользователями. Учитесь с нами, учитесь на пятерки и становитесь самыми грамотными специалистами своей профессии.

    Не нашли нужный документ? Воспользуйтесь поиском по содержимому всех файлов сайта:



    Каждый день, проснувшись по утру, заходи на obmendoc.ru

    Товарищ, не ленись - делись файлами и новому учись!

    Яндекс.Метрика