andrey

Путь к Файлу: /медицина / Анестезиология / Внутренние болезни / АНЕМИЯ .DOC

Ознакомиться или скачать весь учебный материал данного пользователя
Скачиваний:   0
Пользователь:   andrey
Добавлен:   20.01.2015
Размер:   359.5 КБ
СКАЧАТЬ

· анмия Даемонда-Блекфона

(проявляются вы основном в детском возрасте, сочетаются с не-достаточным физическим развитием и врожденными аномалиями  разви-тия)

_Приобретенные формы .:

1.             Истинная апластическая анемия (угнетение всех ростков):

· острая (длится 2 месяца, 100% летальность)

· подострая (длится 2-3 месяца)

· хроническая (длится 1-3 года)

2.             Парциальная красноклеточная

3.             Гипопластическая с гемолитическим компонентом

 

_Клинико-лабораторные проявления

· Нормохромная анемия различной степени выраженности,  с кли-ническим проявлением анемического синдрома;

· тромбоцитопения с геморрагическим синдромом;

· гранулоцитопения,  относительный лимфоцитоз,  присоединение инфекционных осложнений;

· снижение  общего количества ядросодержащих клеток в костном мозге (норма 50-200 тыс. в 1 мкл);

· жировое перерождение костного мозга,  выявляемое при трепа-нобиопсии.

 

_Лечение больных апластической анемией

1.             Прекратить прием потенциально токсичных препаратов и  про-водить заместительную терапию компонентами крови (эритро-, тромбо -, лейкомасса).

2.             Рекомендуется  ранняя  госпитализация в специализированные клиники. У лиц моложе 30-35 лет в 80%  случаев успешна трансплан-тация костного мозга. Перед трансплантацией переливание эритроци-

         тов должно производиться с использованием  лейкоцитарных фильтров  

         системы HLA.

3.             Применение рекомбинантных человеческих колонипестимулирую-щих факторов (механизм действия - смотри рисунок 1).

· Молграмостим  (лейкомакс)  -  гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), выпускается в виде лиофили-зированного порошка  во флаконах по 150,  300 и 400 мкг активного вещества. Вводится в дозе от 1 до 10 мкг/кг массы тела в  день  в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии.

· Филграстин (нейпоген) - рекомбинантный человеческий  грану-лоцитарный колониестимулирующий  фактор  (Г-КСФ).  Выпускается во флаконах по 30 и 48 млн ЕД.  Стационарная дозировка по 0,5  МЕ/кг тела 1  раз в сутки путем подкожной инъекции или внутривенных ин-фузий на 5% растворе глюкозы.

4.             Спленэктомия  в  лечении апластической анемии применяется, но является предметом постоянных дискуссий.  Показания  четко  не разработаны, чаще руководствуются противопоказаниями: хороший эф-фект от другой терапии; выраженный геморрагический синдром, пожи-лой возраст

5.             Лечение глюкокортикоидами в суточной дозе 1-2  мг/кг массы больного.  Длительность лечения зависит от эффекта,  в среднем до трех-четырех месяцев.  Поддерживающая доза 15-20 мг/сут.  Лечение глюкокортикоидами более эффективно при аутоиммунном механизме за-болевания.

6.             Лечение антилимфоцитарным глобулином в дозе 5-10  мг/кг  в сутки в течение 2-х недель (подавление выработки  антител  против клеток крови).

7.             Лечение циклоспорином А в дозе 4 мг/кг/сут.  в два  приема

         (иммунодепрессивный эффект).

8.             Симптоматическое лечение при геморрагическом и  инфекцион-ном синдромах.

9.             При длительном лечении трансфузиями  эритроцитов возникает необходимость в десфералотерапии,  которая проводится длительными (по несколько часов) инфузиями в дозе 500-1000 мг/сутки.

 

            АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

У больных с воспалительными процессами, опухолями, аутоиммун-ными нарушениями и хроническими инфекциями часто  бывает  анемия; обычно она развивается через несколько месяцев болезни.  В основе анемии лежит нарушение мобилизации запасов железа, низкий уровень эритропоэтина или снижение продолжительности жизни эритроцитов.

_Лабораторные данные

Типична умеренная нормоцитарная нормохромная анемия. При исс-ледовании мазков  периферической  крови морфологических изменений не наблюдается,  возможен микроцитоз. Сывороточное железо и общая железосвязывающая способность чаще понижены,  насыщение трансфер-рина более 10%.  Ферритин,  как правило,  остается нормальным, но будучи белком острой фазы воспаления, может быть и повышенным.

_Лечение

Направлено на основное заболевание и устранение факторов, вы-зывающих анемию. В настоящее время исследуется действие эритропо-этина при анемиях,  связанных с онкологическими и воспалительными заболеваниями.

 

АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

 

Обусловлена главным  образом снижением продукции эритропоэти-на. Дополнительный вклад вносят такие факторы,  как недостаточное питание, кровопотери, гемолиз, «уремические токсины».

В лабораторных данных также отмечается  нормохромная  анемия, уровень сывороточного железа и общей железосвязывающей способнос-ти чаще в пределах нормы.

_Лечение

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин 50-150 МЕ/кг три ра-за в неделю,  лечение проводится 4-8 недель.  На фоне  лечения  у больных может развиваться дефицит железа из-за повышенной мобили-зации его запасов, может развиваться артериальная гипертония.

Рекормон (эпотин  бета) - рекомбинантный эритропоэтин с высо-кой степенью очистки, выпускается во флаконах с лиофилизированным веществом по 1000, 1000 и 5000 МЕ. Начальная доза 450 МЕ/кг в не-делю, может вводится внутривенно и подкожно.  Если после  четырех недель лечения не наблюдается улучшения - доза удваивается.

_РЕАБИЛИТАЦИЯ  ПРИ АНЕМИЯХ

 

_РАЗДЕЛ II. ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Это группа опухолей,  возникших из кроветворных клеток.  Опу-

холь - это плохо контролируемая  организмом  плюс-ткань,  которая возникла из одной мутировавшей клетки. Она не является следствием воспаления или накопления неметаболизированных продуктов.  Она не является следствием  воспаления или накопления неметаболизирован-ных продуктов. Гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками, называют лейкозами. Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гематосаркомы, возникшие из кровет-ворных клеток,  но представляющие собой внекостномозговые разрас-тания бластных клеток;  и лимфомы - опухоли,  состоящие из зрелых лимфоцитов, но мало или совсем не поражающие костный мозг.

_ЭТИОЛОГИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ:

· ионизирующая  радиация (в том числе и при лечении облучени-ем);

· химические мутагены (бензол, цитостатические препараты);

· вирус (вирусные онкогены - гены, способные заставлять клет-ку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном.  Кле-точные гомологи вирусных онкогенов составляют  группу  нормальных генов-протоонкогенов, расположенных  в постоянных участках хромо-сом и обладающих потенциальной онкогенностью).  В настоящее время у человека определена хромосомная локализация свыше двух десятков генов, которые можно назвать онкогенами.  Мутация или перестройка хромосом вызывает их активность.  Диагностикой хромосомных анома-лий занимается молекулярная цитогенетика.  Один из распространен-ных методов  исследования  - метод флюоресцентной гибридизации in situ (дифференцированное окрашиваение хромосом). Полагают, что на длинном плече 22 хромосомы расположен тумор-супрессорный ген, по-теря которого в результате делеции ведет к злокачественной транс-формации клетки;  а химерный ген, сформировавшийся на 11 хромосо-ме, играет решающую роль в развитии лейкоза;

· наследственность  (в  семьях с наследственными хромосомными дефектами, чаще нерасхождением хромосом - синдромы Дауна,  Клайн-фельтера, Фанкони, - заболеваемость лейкозами выше);

· этнические особенности:  доброкачественной формой хроничес-кого лимфолейкоза чаще болеют евреи, очень редко болеют казахи.

_ПАТОГЕНЕЗ:

 

· 20 -

· системность поражения,  обусловленная ранним метастазирова-нием в органы кроветворения;

· угнетение  нормального  кроветворения  и  в  первую очередь ростка, послужившего источником опухоли;

· диссеминация  лейкозных клеток (даже на самых ранних стади-ях);

· клоновое происхождение лейкозов (потомство одной мутировав-шей клетки, несут в себе признаки первично мутированной клетки);

· опухолевая прогрессия:

а) моноклоновая и поликлоновая стадии

б) угнетение нормального ростка кроветворения

в) качественное изменение клетки при переходе  в поликлоновую

стадию

г) метастазирование в некроветворные органы

д) качественно  новый  этап опухолевой прогрессии - появление

устойчивости к цитостатической терапии (это значит появление  но-вой прогрессии, нового клона).

Все лейкозы делятся на острые  (субстрат  опухоли  составляют молодые, бластные  клетки)  и  хронические (субстрат этих лекозов составляют морфологически зрелые клетки).

_ 2ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

_Международная классификация острых лейкозов (FAB, 1990г.):

I.             Нелимфобластные (миелоидные) (ОНЛЛ)

П. Лимфобластные (ОЛЛ)

Ш. Миелопоэтические  дисплазии или миелодиспластический синд-

ром (МДС)

I.             Нелимфобластные лейкозы:

М0 - острый недифференцированный миелобластный лейкоз

М1 - острый  миелобластный  лейкоз без признаков вызревания

клеток - 20%

М2 - острый миелобластный лейкоз  с  признаками  вызревания

клеток - 30%

М3 - острый промиелоцитарный лейкоз - 8%

М3м- (подтип) - микрогранулярный промиелоцитарный  лейкоз -

может быть идентифицирован только с помощью  электрон-

ной микроскопии

М4 - острый миеломонобластный - 28%

М5 - (подтип) - без созревания клеток

М5а- (подтип) - без созревания клеток

М5б- с частичным созреванием - 10%

М6 - острый эритромиелоз - 4%

М7 - острый мегакариобластный лейкоз

П. Лимфобластные лейкозы (в зависимости от цитологической ха-рактеристики бластов):

Л1 - острый микролимфобластный лейкоз, выявляется у 86% де-

тей и у 20-25% взрослых, больных ОЛЛ

Л2 - острый лимфобластный лейкоз с типичными лимфобластами,

чаще наблюдается у взрослых, 70% среди всех форм

Л3 - острый  макро-  или  пролимфобластный лейкоз, менее 5%

случаев

Ш. Миелодисплазии  (гетерогенная  группа приобьретенных коли-чественных, качественных и функциональных нарушений гемопоэза, не укладывающихся в общепринятые нозологические формы гематологичес-ких заболеваний)

1.             рефрактерная анемия (РА)

 

 

· 21 -

2.             рефрактерная анемия с избытком кольцевых сидеробластов

3.             рефрактерная анемия с  избытком бластов (5-20%  бластных клеток  в костном мозге)

4.             рефрактерная анемия с избытком бластов и бластной транс-формацией (20-30% бластных клеток в костном мозге)

5.             хронический миеломоноцитарный лейкоз

_ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

1.             В-клеточный  острый  лимфобластный лейкоз (включает ранний пре-B; common вариант; пре-B и зримый B клеточный лейкозы).

Диагностические антигены данного иммунофенотипа:  HLA-DR (че-ловеческий лейкоцитарный антиген DR);  терминальная деоксинуклео-тидил-трансфераза (ToCT); common-антиген (CALLA, CD10); нап-В-ан-тиген (CD19), антиген CD20, CD22.

2.             Т-клеточный  острый лимфобластный лейкоз (включает пре-Т и зрелый Т клеточный варианты).

Диагностические антигены: HLA-DR, ТdТ; CD2; CD3; CD5; CD7.

3.             Недифференцируемый (ни-Т,  ни-В) острый лимфобластный лей-коз.

Таблица 5

НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ АБЕРРАЦИИ

ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ

      _____________________________________________________________

Хромосомные аберрации            !    Вариант лейкоза

      _____________________________________________________________

      t(9;22) (q34;q11)                !  Острые лимфобластные

      t(4;11) (q21;q23)                !  лейкозы

      t(1;19) (q23;p13)                !

      t(8;14) (q24;q32)                !

      t(8;22) (q24;q11)                !

      _____________________________________________________________

!  Острые нелимфобластные

!  лейкозы

      Моносомия 7                      !  М2; М4; М5

      Моносомия 5, del(q)              !  М1; М2

      t(8;21) (q22;q22)                !  М2; М4

      t(15;17) (q22;q21)               !  М3

      t(9;11) (p22;q23)                !  М5; М4; М2

      t(6;9) (p23;q34)                 !  М1; М2; М2bas; М4

      _____________________________________________________________

Обозначения:

      t -транслокация                  p - короткое плечо хромосомы

      del - делеция                    bas - базофильный

q -длинное плечо хромосомы

_КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Развернутая клиническая  картина острого лейкоза складывается из 4 основных синдромов:

1.             Гиперпластического (увеличение лимфоузлов,  печени,  селе-зенки, миндалин, гиперплазия десен с язвенно-некротическими изме-нениями, кожные  лейкозные инфильтраты - лейкемиды,  инфильтрация легких, сердца).

2.             Анемического (лейкозная гиперплазия и инфильтрация костно-го мозга приводят к угнетению нормального  кроветворения,  в  ре-зультате развивается анемия, тромбоцитопения).

3.             Геморрагического (снижение уровня  тромбоцитов,  ДВС-синд-ром).

4.             Интоксикационного (лихорадка неправильного типа, слабость,

 

 

· 22 -

боли в мышцах и костях).

Нередко присоединяется пятый синдром - нейролейкемия (инфиль-трация центральной нервной системы лейкозными клетками).  Ее кли-нические проявления:  менингиальный синдром,  застой  на  глазном дне, снижение зрения, поражение лицевого нерва, высокий бластоз в спинно-мозговой жидкости, изменения на ЭЭГ, смещение М-эхо.

_ДИАГНОСТИКА

Основывается на морфологических, цитохимических и иммунологи-ческих методах (исследование общего анализа крови и костного моз-га, реже - пунктата лимфоузла, печени, селезенки.

Диагноз острого  лейкоза считается подтвержденным при наличии в костном мозге более 30%  бластных клеток с наличием лейкемичес-кого зияния.

В клиническом анализе крови у таких больных как правило выяв-ляется анемия,  тромбоцитопения,  изменение количества лейкоцитов (повышение или снижение), наличие бластных клеток с лейкемическим зиянием также.

Таблица 6

_Цитохимическая диагностика вариантов острого лейкоза

  _________________________________________________________________

  !Варианты лейкоза        ! МПО !  ЛП ! ХАЭ ! АНЭ ! NaF !  PAS   !

  !                        !(MPO)!(SBB)!(CAE)!(NSE)!     !        !

  _________________________________________________________________

  !Острые лимфобластные    !     !     !     !     !     !   +    !

  !лейкозы                 !  -  !  -  !  -  !  -  !     ! (гран) !

  !Острые нелимфобластные  !     !     !     !     !     !        !

  !лейкозы:                !     !     !     !     !     !        !

  !     М0                 ! -/+ !  -  !  -  !     ! -/+ !        !

  !                        !     !     !     !     !(диф)!        !

  !     М1                 !  +  ! -/+ ! -/+ !  -  !     !   -    !

  !     М2                 ! ++  ! ++  ! -/+ !  -  !     !   -    !

  !     М3                 ! ++  ! ++  !  +  !  -  !     !   -    !

  !     М4                 ! ++  ! ++  ! ++  ! ++  ! под !   -    !

  !     М5                 ! -/+ !  -  !  -  ! +++ ! под !-/+(диф)!

  !     М6                 ! +/- ! -/+ !  -  !  -  !     !+++(диф)!

  !     М7                 !  -  !  -  ! -/+ ! -/+ ! под !-/+(диф)!

  _________________________________________________________________

      Примечание: реакция расценивается как положительная, если она

  определяется в 3% и более клеток.

       _Обозначения .:

      МПО(MPO) - миелопероксидаза

      ЛП(SBB) - липиды (судан черный В)

      ХАЭ(CAE) - хлорацетатэстераза

      АНЭ(NSE) - альфанафтилэстераза (неспецифическая эстераза)

      NaF - фторид натрия (подавляемость им АНЭ)

      PAS - гликогенположительная реакция в гранулярной или диффуз-

  ной форме

 

           _КРАТКАЯ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

_ОСНОВНЫХ ФОРМ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

_Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) .. Наиболее распространенный, у взрослых составляет 50-60%  случаев,  возрастной пик 38-50 лет.

Характеризуется прогрессирующим  течением с выраженным интоксика-

ционным синдромом,  геморрагическими проявлениями (61%). В цитоп-

лазме клеток  при  этом варианте выявляются тельца Ауэра,  азуро-

 

· 23 -

фильная зернистость.  Количество  полных  ремиссий  в  результате лечения в настоящее время достигает 60-83%,  медиана выжиывемости 11,5 мес., 10-20% больных имеют пятилетнюю выживаемость.

_Острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ) .. Клиническая симптома-тика близка к ОМЛ, но отличается еще более выраженной симптомати-кой, большей склонностью к некрозам, иногда бывает ДВС-синдром. В 6,7% случаев развивается неролейкоз.  Течение быстропрогрессирую-щее с  присоединением  тяжелых  инфекционных осложнений.  Средняя продолжительность жизни вдвое меньше, чем при ОМЛ.

_Острый монобластный лейкоз (ОМнЛ) ..  Редкая форма - 3-7% среди всех лейкозов.  По клинике мало отличается от вышеописанных форм.  Полные ремиссии индуцируются у 60-75%  больных,  длительность ре-миссии до 12 месяцев,  однако средняя длительность жизни  больных довольно низка - 8,5 месяцев.

_Острый промиелоцитарный  лейкоз  (ОПЛ) ..  Встречается  у  2,5% больных, чрезвычайно злокачествен. Очень выраженный геморрагичес-кий синдром, который чаще всего служит причиной смерти через 0,5-1,5 месяца.  Лейкозные клетки неправильной формы, с резковакуоли-зированной цитоплазмой,  содержащей обильную грубую  зернистость.  Только при  этом виде лейкоза в составе цитоплазматических гранул определяется сульфатированный мукополисахарид,  служащий его мар-кером. Бурный геморрагический синдром при этом заболевании связы-вают с ДВС-синдромом,  причиной которого является повышение тром-бопластиновой активности    аномальных   промиелоцитов,   на   их поверхности и в цитоплазме которых содержится в 8-15  раз  больше тромбопластина, чем в обычных зрелых гранулах.

М3-вариант является пока единственным  примером гемобластоза, при котором удалось разработать и с успехом применить патогенети-ческую терапию:  ремиссия достигается введением производных рети-ноевой кислоты,  которые  снимают блок дифференцировки опухолевых клеток. Современные терапевтические протоколы  позволяют получить ремиссию у 65-80%  больных М3-ОЛ, пятилетняя выживаемость состав-ляет 25-45%.

_Острый эритромиелоз  (ОЭМ) ..  Составляет 4-5%  нелимфобластных лейкозов. Клинически проявляется упорной  и  глубокой  анемией  с умеренно выраженным гемолитическим компонентом.  Анемия носит ги-перхромный характер.

Диагноз устанавливается при 50% ядросодержащих клеток красно-го ряда в костном мозге и более  30%  миелобластов.  Эритробласты имеют мегалобластоидный оттенок. Цитохимически выявляются ШИК-по-ложительные субстанции в ядросодержащих элементах  красного ряда.  Лечение ОЭЛ малоэффективно,  продолжительность жизни 6-8 месяцев.

20% больных живут 1-1,5 года.

_Острый лимфобластный  лейкоз  (ОЛЛ) ..  Наиболее  распространен среди детей,  у взрослых встречается реже - 25-30% больных. Забо-левание характеризуется умеренно прогрессирующим течением.  У по-ловины больных встречается увеличение  периферических лимфоузлов, печени и селезенки. Геморрагический и язвенно-некротический синд-ромы выражены незначительно.  Полная клинико-гематологическая ре-миссия наблюдается  у 75-80%  больных,  средняя продолжительность жизни колеблется от 17-18 до 36 месяцев.

_Острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ) ..  Встречается у 2-3%

больных. Заболевание протекает тяжело и быстро  прогрессирует.  В

настоящее время  общепризнано,  что данный вариант заболевания не

поддается дифференциации вследствие не истинной «немоты» бластных

клеток, а  ограниченности  методических  возможностей.  При более

тщательном исследовании бластных клеток  выявляются  признаки  их

 

· 24 -

принадлежности к нелимфобластному варианту. Поэтому в современной классификации этот вид лейкоза отнесен к  нелимфобластным  лейко-зам.

_ЭТАПЫ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ, _КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТА И РЕЦИДИВА (по данным А.И.Воробьева, Т.В.Балакиревой, 1997г.)

_1. ЭТАПЫ ТЕРАПИИ ОЛ

Лечение острых лимфобластных,  включая недифференцируемый ва-

риант ОЛ - (ОНЛ), и острых нелимфобластных лейкозов принципиально различно, однако  при тех и других ОЛ этапы терапии одни и те же.  Они включают индукцию ремиссии, консолидацию, профилактику нейро-лейкемии и  терапию поддержания ремиссии.  Невыполнение одного из этапов программного лечения,  необоснованные изменения  в  схемах химиотерапии приводят к неизбежному развитию рецидива заболевания и лишают больного шансов на выздоровление,  которые при современ-ной терапии являются вполне реальными, особенно для молодых боль-ных с прогностически благоприятными вариантами ОЛ.

Первый этап лечения - ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ - начинается сразу же после установления диагноза ОЛ по программе,  соответствующей ва-рианту лейкоза, и заканчивается подтверждением ремиссии с помощью пункции костного мозга и спинальной пункции и клинического осмот-ра.

Следующий после индукции этап программной терапии острых лей-козов -  ЛЕЧЕНИЕ  РЕМИССИИ  -  включает ее КОНСОЛИДАЦИЮ и ТЕРАПИЮ ПОДДЕРЖИВАНИЯ ремиссии. Цитостатическое лечение в период ремиссии проводится в целях полного уничтожения остаточных бластных клеток и достижения выздоровления.

_2. КРИТЕРИИ РЕМИССИИ

Результаты лечения ОЛ в период индукции оцениваются по  опре-

деленным критериям. Ремиссия характеризуется следующими показате-лями, сохраняющимися на протяжении не менее 1 месяца:

· в  костном  мозге  число  бластных  клеток не превышает 5%, представлены все линии  кроветворения  с  нормальными  признаками созревания (их  соотношение приближается к норме),  мегакариоциты обнаруживаются, клеточность костного мозга более 20%;

· в  периферической  крови  - абсолютное число нейтрофилов не менее 1,5х10 9/л, тромбоцитов не менее 100х10 9/л, бластные клет-ки не обнаруживаются;

· отсутствуют экстрамедуллярные  очаги  лейкемического  роста

(включая отсутствие нейролейкемии).

УЛУЧШЕНИЕ (термин «частичная ремиссия» неудачен),  характери-зуется уменьшением  в  костном  мозге  процента бластных клеток в процессе индукции ремиссии по сравнению с исходным, исчезновением бластов из крови, уменьшением размеров ранее увеличенных органов, снижением признаков интоксикации,  увеличением содержания в крови тромбоцитов, гранулоцитов,  гемоглобина, если они были снижены до лечения. Достижение улучшения при ОЛ не учитывается  как успешное лечение, поскольку всегда бывает кратковременным и не ведет к за-метному увеличению продолжительности  жизни.  Улучшение  является основанием для повторения индукционного курса полихимиотерапии.

ОТСУТСТВИЕ ЭФФЕКТА (полной ремиссии) к концу индукционной те-рапии расценивается  как ПЕРВИЧНАЯ РЕЗИСТЕНСТНОСТЬ и является ос-нованием для перехода к другой цитостатической программе.

_3. КРИТЕРИИ РЕЦИДИВА

 

· 25 -

При обнаружении в пунктате костного мозга 5-20%  бластов (ре-генерация костного мозга после курса полихимиотерапии должна быть исключена), при нормальном анализе крови и  отсутствии  экстраме-дуллярных очагов  лекемического роста рецидив не диагностируется.  Необходимо выполнение повторной стернальной пункции через 3-4 не-дели (в течение этого периода времени терапия, согласно выбранно-му протоколу,  не меняется). Лишь при повторном обнаружении более 5% бластов констатируется рецидив.

Диагноз рецидива устанавливается сразу при обнаружении  блас-

тов в периферической крови (даже если в пунктате костного мозга 5

· 20% бластов).  Любое экстрамедуллярное  лейкемическое  поражение без вовлечения костного мозга также расценивается как рецидив.

 

2ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО  И НЕДИФФЕРЕНЦИРУЕМОГО

2ЛЕЙКОЗОВ (ОЛЛ и ОНЛ)

Для ОЛЛ и ОНЛ существует несколько программ, показания к при-менению которых  определяются иммунофенотипическим вариантом ОЛ и наличием у больных факторов риска. Иммунофенотипирование бластных клеток является необходимым исследованием для выбора соответству-ющего терапевтического протокола.

К наиболее существенным ФАКТОРАМ РИСКА,  влияющим на достиже-ние ремиссии и продолжительность безрецидивной выживаемости,  от-носят:

1.             Возраст больных старше 35 лет.

2. Ранний     пре-В     вариант     ОЛЛ,    билинейный    ОЛЛ (бифенотипический, гибридный), зрелый-В ОЛЛ.

3.             Обнаружение Ph’-хромосомы.

4.             Исходный уровень лейкоцитов более 30х10 9/л.

5.             Отсутствие ремиссии на 28-й день терапии.

Выбор той или иной программы лечения определяется  принадлеж-ностью больного к одной из указанных ниже групп:

1.             Группа «стандартного риска» - больные, не имеющие ни одно-го неблагоприятного  прогностического  фактора (больные старше 50 лет, но имеющие факторы риска, лечатся по  протоколу,  предусмот-ренному для данной группы).

2.             Наличие хотя бы одного из неблагоприятных факторов диктует отбор пациентов в группу «высокого риска».

3.             Зрелые В-ОЛЛ подлежат лечению по отдельному протоколу.

21.          ГРУППА «СТАНДАРТНОГО РИСКА»

 

В основу лечения положен «немецкий» протокол полихимиотерапии (D.Hoelzer et/al., 1988г. - Приложение 1.)

21.1.       ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ

Индукция ремиссии состоит из 8-недельной  «двухфазной»  прог-раммы.

2Первая фаза 0 включает 4 препарата: винкристин, преднизолон, L-аспарагиназу, рубомицин,  назначаемые  в  течение  4  недель  (28 дней):

· винкристин  1,5  мг/м2  (не более 2 мг) внутривенно 1 раз в неделю - 4 недели (1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни);

· преднизолон  по  60  мг/м2  вы таблетках (доза делится на 3 приема) ежедневно в течение 28 дней с постепенной отменой  на 5-й неделе от начала курса;

· L-аспарагиназа по 5000 МЕ/м2 внутривенно  шприцем  или  ка-

 

 

· 26 -

пельно в течение одного часа с 15-го по 28 день ежедневно;

· рубомицин по 45 мг/м2 внутривенно шприцем  или  капельно  в течение одного часа 1 раз в неделю - 4 недели (в те же дни, что и винкристин - 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни).

2Уменьшение дозировок препаратов недопустимо.

Первая контрольная стернальная  пункция  проводится  на  28-й

день индукции. Если в пунктате костного мозга бластоз превышает 5 %, то после завершения 8-недельной индукции постремиссионная  те-рапия осуществляется  в  соответствии  с  программой  терапии для группы больных высокого риска.

Если на  фоне  проведения  индукции у больного констатируется цитопения (лейкоциты менее 1х10 9/л, но более 0,5х10 9/л; тромбо-циты менее 100х10 9/л, но более 30х10 9/л), то терапия может быть продолжена при отсутствии лихорадки, инфекционных осложнений, тя-желого геморрагического синдрома.

Если на фоне проведения индукции у больного появляется глюбо-кая цитопения (лейкоциты менее 0,5х10 9/л; тромбоциты менее 10х10 9/л), то терапия прерывается до восстановления  числа  лейкоцитов до уровня 2х10 9/л и тромбоцитов до 50х10 9/л,  а затем продолжа-ется по той же схеме с того места, где была прервана.

2Вторая фаза 0 продолжается также 4 недели:

· циклофосфан 650 мг/м2 внутривенно на 29-й,  43-й и 57-й дни индукции (счет идет от первого дня введения винкристина);

· цитозар 75 мг/м2/л в день вводится  внутривенно  по  4  дня каждой из 4 недель: в 31-34-й, 38-41-й и 52-55-й дни;

· 6-меркаптопурин 60 мг/м2 в таблетках ежедневно с  29-го  по

57-й день (итого 28 дней).

Если после  завершения  8-недельной  индукции  констатируется костно-мозговая ремиссия, но остается увеличенной селезенка, пос-ледующее постремиссионное лечение осуществляется в рамках терапии для группы высокого риска.

21.2.       ПОСТРЕМИССИОННАЯ ТЕРАПИЯ

Постремиссионная терапия включает в себя  этап  консолидации, реиндукции и терапию поддерживания.

2Раняя консолидация. 0 Через 4 недели после завершения индукции, на 13-й  и  17-й  неделях курса,  проводится ранняя консолидация, включающая в себя два пятидневных курса терапии цитозаром  в дозе 75 мг/м2  внутривенно капельно и вепезидом в дозе 120 мг/м2 внут-ривенно капельно в течение 1 часа. Оба препарата вводятся 1 раз в сутки с  1-го  по  5-й  дни.  Вепезид  можно заменить тенипозидом (VM-26) в дозе 60 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 часа.

2Поддерживающая терапия 0 в перерыве между курсами ранней консо-лидации проводится 6-меркаптопурином в дозе 60 мг/м2 внутрь ежед-невно.

Больным с медиастинальной опухолью и всем пациентам  с  Т-ОЛЛ проводится облучение  средостения  в общей дозе 24 Гр в течение 3 недель на фоне ежедневного приема 6-меркаптопурина в суточной до-зе 60 мг/м2 (через 2-3 недели после первого курса ранней консоли-дации). Через 2 недели после завершения облучения  проводится 2-й курс ранней консолидации.

Через 3 недели после окончания ранней консолидации начанается

2реиндукционная терапия 0 (21-26 недели от начала индукции), состоя-

щая из двух фаз.

2Первая фаза 0 (4 недели)

· винкристин в дозе 1,5 мг/м2  (не  более  2  мг)  внутривенно шприцем в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни;

 

 

· 27 -

· дексаметазон в дозе 10 мг/м2 в таблетках ежедневно  с  1-го по 28-й  дни с последующей отменой в течение недели (дексаметазон можно заменить преднизолоном в дозе 60 мг/м2 внутрь;

· адриамицин  в дозе 25 мг/м2 внутривенно шприцем в 1-й, 8-й,

15-й, 22-й дни (можно использовать  рубомицин  в  дозе  45  мг/м2 внутривенно шприцем).

2Вторая фаза 0 (2 недели)

· циклофосфан  650  мг/м2  внутривенно капельно 1 раз на 29-й день от начала реиндукции;

· цитозар 75 мг/м2 внутривенно или подкожно в 31-34-й дни, 38

· 41-й дни (т.е. по 4 дня каждой из двух недель);

· 6-меркаптопурин в дозе 60 мг/м2 в таблетках ежедневно с 29-го по 42-й дни.

2Поздняя консолидация. 0  Через  4 недели после завершения реин-дукции, на 31-й и 35-й неделях от начала индукции, проводятся два курса поздней консолидации, аналогичные описанным выше для прове-дения этапа ранней консолидации.

21.3.       ТЕРАПИЯ ПОДДЕРЖИВАНИЯ

 

В перерывах между всеми курсами (реиндукция, поздняя консоли-дация) принимается  ежедневно  6-меркаптопурин  в  дозе  60 мг/м2 внутрь.

Постоянная поддерживающая  терапия  двумя препаратами (6-мер-капптопурин внутрь ежедневно в дозе 60 мг/м2, метотрексат 1 раз в неделю в дозе 20 мг/м2) начинается через 3-4 недели после послед-него круса поздней консолидации (на 34-40-й неделе от начала  ин-дукции) и осуществляется в течение 2 лет.

Терапия поддерживания прерывается курсами  6-недельной  реин-дукции, проводимыми  с  интервалом  в  3  месяца  в течение 2 лет (минимум 6 курсов).  Первый реиндукционный курс на фоне  2-препа-ратной поддерживающей  терапии  начинается  через  3 месяца после последнего курса поздней консолидации.

Стернальные пункции  производятся  в первый год лечения перед каждым курсом консолидации, реиндукцией, а затем 1 раз в 3 месяца при контрольных обследованиях.

Длительность терапии  после  получения  ремиссии   составляет приблизительно 3 года.

22.          ГРУППА «ВЫСОКОГО РИСКА»

22.1.       ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ

 

Индукционная терапия осуществляется по  8-недельной программе «немецкого» протокола  (см.  раздел «Индукция ремиссии для группы больных стандартного риска»).

22.2. ПОСТРЕМИССИОННАЯ ТЕРАПИЯ

2Консолидация и поддерживающая терапия. 0  В настоящее время су-

ществует несколько вариантов их проведения.

2Iвариант

Предложен отделением химиотерапии гемобластозов и  трансплан-тации костного мозга ГНЦ РАМН в 1995 г. (руководитель В.Г.Савчен-ко). Вместо  двух  курсов   ранней   консолидации   (ARA-C+VP-16) проводятся два курса по схеме RACOP с интервалом в 4-5 недель.

RACOP (З.А.Кучер, В.Г.Исаев, 1984)

· рубомицин 45 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни;

· цитозар 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в день, 1-7 дни;

 

 

· 28 -

· циклофосфан 400 мг/м2 внутривенно в 1-7 дни;

· винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й и 7-й дни.

Во втором   консолидирующем  курсе  RACOR  доза  циклофосфана уменьшается вдвое. В том случае, если после завершения консолида-ции остается  увеличенной селезенка,  производится ее облучение в дозе 24 Гр (после второго курса RACOR).

В дальнейшем,  постконсолидационная  терапия осуществляется в полном соответствии с программой лечения для  группы стандартного риска: 6-недельная реиндукция, 2 курса поздней консолидации цито-заром и вепезидом, двухлетняя постоянная поддерживающая терапия 6 -меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая курсами 6-недельной реиндукции, производимыми с интервалом в 3 месяца.

2II вариант 0 (DHoelzer et al., 1992)

Консолидация:

Через месяц  после окончания индукции - на 13-й неделе от на-чала терапии - проводится курс высокодозной химиотерапии  цитоза-ром в комбинации с митоксантроном:

· цитозар 1 мг/м2 2 раза в день внутривенно капельно (3-часо-вая инфузия), 1-4-й дни;

· митоксантрон  10  мг/м2   внутривенно   капельно   (часовая инфузия) 2-5 дни.

Данный вариант консолидации является средством выбора у боль-ных ОЛЛ с наличием Ph’-хромосомы.

2III вариант 0 (D/Hoelzer et al., 1992)

Консолидация:

На 13-й,  15-й и 17-й неделях от начала терапии (через  месяц после окончания индукции) проводят курсы высокодозной терапии ме-тотрексатом в комбинации с L-аспарагиназой:

· метотрексат  1,5 г/м2 внутривенно капельно в течение 24 ча-сов в 1 день (150 мг/м2 - внутривенно капельно в течение  1 часа;

1350 мг/м2 - непрерывно капельно 23 часа);

· лейковорин 20 мг/м2 внутривенно струйно через 32 часа после начала метотрексата 4 раза через каждые 6 часов, а затем 20 мг/м2 внутрь 6 раз через каждые 6 часов;

· L-аспарагиназа 10000 МЕ/м2 внутривенно капельно на 2-й день от начала курса.

Общая схема  введения  высоких  доз метотрексата отображена в приложении 2.

Дальнейшая постконсолидационная  терапия (II и III вариантов) соответствует программе  лечения  для  групп  стандартного  риска (6-недельная реиндукция, 2 курса поздней консолидации цитозаром и вепизидом, 2-летняя постоянная поддерживающая терапия 6-меркапто-пурином и метотрексатом, прерываемая реиндукционными курсами).

23. ПРОФИЛАКТИКА НЕЙРОЛЕКЕМИИ ПРИ ОЛЛ И ОНЛ

В программу лечения ОЛЛ и ОНЛ в обязательном порядке включена профилактика нейролейкемии.  Профилактика нейролейкемии с исполь-зованием эндолюмбального введения цитостатиков была предложена М.  Д.Брилльант в 1973 г.

В один  из первых дней диагностики острого лейкоза всем боль-ным, независимо от возраста,  проводится  первая  диагностическая люмбальная пункция,  во время которой вводится метотрексат в дозе 15 мг.  Доза разводится в 10 мл стерильной дистиллированной  воды из расчета 1,5 мг/мл.

Если состав спинномозговой жидкости в этом исследовании  нор-

мальный (цитоз не более 10 клеток в мм3, нет бластных клеток), то

 

· 29 -

ОСНОВНОЙ ЭТАП ПРОФИЛАКТИКИ осуществляется в первую  фазу индукции (5 люмбальных пункций с введением 3 препаратов 1 раз в неделю):

· метотрексат 15 мг;

· цитозар 30 мг;

· преднизолон 30 мг или дексаметазон 4 мг.

Этот этап заканчивается в начале второй фазы индукции.

Препараты вводятся в разных  шприцах.  Общий  объем  вводимой

жидкости составляет 10-12 мл. Для разведения используется дистил-лированная вода.  Объем спинномозговой жидкости,  который берется для исследования, составляет 1/2 от объема вводимых препаратов.

Следующие люмбальные пункции (ВТОРОЙ ЭТАП ПРОФИЛАКТИКИ)  про-изводятся перед каждым курсом консолидации,  перед реиндукцией, а затем 1 раз в 3 месяца на протяжении всего периода терапии (соче-тания препаратов - те же).

АЛЬТЕРНАТИВНЫМ ВАРИАНТОМ ПРОФИЛАКТИКИ  нейролейкемии является облучение головы в дозе 24 Гр за 15-18 сеансов (по 1,5 Гр каждый) с обоих латеральных полей. Граница облучаемой зоны проходит поза-ди заднеорбитального  простарнства  по  верхней площадке третьего шейного позвонка,  глаза и передние отделы экранируются. Этот ва-риант профилактики  наиболее приемлем для больных старше 50 лет и в случае осложнений или крайне тяжелой непереносимости люмбальных пункций. Он  проводится после завершения программы индукции.  При этом первая люмбальная пункция с введением метотрексата не исклю-чается.

Кроме того,  вводятся еще 4 дозы метотрексата по 15 мг интра-

люмбально: либо параллельно облучению 3 раза в дни,  свободные от

облучения, и 1 раз - через 6 часов после облучения;  либо на фоне

второй фазы индукционной терапии 1 раз в неделю (в 31-й, 38-й, 45

· й и 52-й дни).  В дальнейшем желательно 1 раз в  три  месяца  до окончания терапии продолжить введение 15 мг метотрексата интрате-кально.

 

24.          ПРОТОКОЛ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗРЕЛЫХ В-ОЛЛ

2(D.Hoelzer et al., 1992)

24.1.       ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ ПРЕДФАЗА

Проводится 5 дней.

· циклофосфан 200 мг/м2 внутривенно, капельно в течение 1 ча-са, в 1-5 дни;

· преднизолон 60 мг/м2 внутрь, 1-5 дни.

 

24.2.       БЛОК А

Блок А является 5-дневным,  лечение начинается сразу же после окончания предфазы. Отсчет производится от 1-го дня данного этапа лечения.

· винкристин по 2 мг внутривенно в 1-й день;

· метотрексат (НД-МТХ) по 1000 мг/м2 в 1-й день  (вводится  в течение 36 часов внутривенно,  через 12 часов после его окончания

· лейковорин по 15 мг/м2 2 раза с перерывом в 6 часов между  вве-дениями;

· ифосфамид по 800 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 ча-са в 1-5 дни;

· тенипозид по 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 ча-са в  4-й и 5-й дни или вепезид по 120 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 часа в 4-й и 5-й дни;

· цитозар  по  150 мг/м2 2 раза в день внутривенно капельно в течение 1 часа в 4-й и 5-й дни;

 

 

· 30 -

· дексаметазон  по  10  иг/м2  внутрь  с 1-го по 5-й дни (или преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й дни).

Интратекально с 1-го по 5-й дни вводят:

· метотрексат 15 мг;

· цитозар 40 мг;

· преднизолон 15 мг (или дексаметазон 4 мг).

 

24.3.       БЛОК В

Блок В  -  5-дневный,  терапия начинается через 16 дней после окончания блока А.  Отсчет производится от 1-го дня данного этапа лечения.

· винкристин 2 мг внутривенно в 1-й ден;

· метотрексат  (НД-МТХ)  по 1000 мг/м2 внутривенно в 1-й день

(введение аналогично таковому из блока А);

· циклофосфан  по  200 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 часа с 1-го по 5-й дни;

· адриамицин  по  25  мг/м2 внутривенно капельно в течение 15 минут в 4-й и 5-й дни (или рубомицин по 45 мг/м2 внутривенно в 4-й и 5-й дни);

· дексаметазон 10 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й дни (или предни-золон 60 мг/м2 внутрь с 1 по 5 дни).

Интратекально с 1-го по 5-й дни вводят:

· метотрексат 15 мг;

цитозар 40 мг;

· преднизолон 15 мг (или дексаметазон 4 мг).

Если достигнута полная ремиссия после  последовательного  вы-полнения предфазы  и  2  блоков терапии,  то с теми же перерывами проводится еще 4 курса: А - В - А - В (здесь этапа предфазы нет).  Курсы должны начинаться при условии,  что уровень лейкоцитов сос-тавляет более 1,0х10 9/л,  гранулоцитов - более 0,2х10 9/л, тром-боцитов - более 50х10 9/л. Начало последних двух курсов (5-й и 6-й по счету) требует уровня лейкоцитов не менее 2,0х10 9/л и нейт-рофилов - не менее 0,5х10 9/л.

Если после выполнения протокола в режиме предфаза - блок  А - блок В  -  блок  А  (перерыв между последними двумя курсами также составляет 16 дней) не достигнута полная ремиссия или ОЛ прогрес-сирует, то проводится блок С.

24.4 БЛОК С

Блок с - 5-дневный, минимальный перерыв после последнего кур-

са составляет  16  дней.  Отсчет производится от 1-го дня данного этапа лечения.

· виндезин  по 3 мг внутривенно в 1-й день (или винбластин по

10 мг внутривенно в 1-й день);

· цитозар (НДА-Ara-c) по 2 г/м2 2 раза в день внутривенно ка-пельно в течение 3 часов в 1-й и 2-й дни;

· вепезид по 150 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 часа;

· дексаметазон по 10 мг/м2 внутрь с  1-го  по  5-й  дни  (или преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 6-й дни).

В дальнейшем,  в случае достижения ремиссии,  тактика  та  же (блоки А  - В - А - В).  Поддерживающая терапия данным протоколом не предусмотрена.

25.          АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ВАРИАНТЫ ПРОГРАММНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОЛЛ ВЗРОСЛЫХ

 

25.1.       ПРОГРАММА США L-10M, SCHAUER et al., 1984 г.

2(проводится без учета факторов риска).

 

· 31 -

 

25.1.1.    ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ

· винкристин по 2 мг,  внутривенно шприцем на 1-й, 8-й, 15-й,

22-й и 29-й дни курса;

· преднизолон по 60 мг/м2 внутрь ежедневно  на  протяжении  5 недель с последующей отменой за 1 неделю;

· адриамицин по 20 мг/м2 внутривенно шприцем на  17-й,  18-й,

19-й дни курса.

Для больных с исходным гиперлейкоцитозом (20х10 9/л  и более) на 36-й день курса дополнительно вводятся циклофосфан 600 иг/м2 и адриамицин 30 иг/м2 внутривенно.

25.1.2.    КОНСОЛИДАЦИЯ РЕМИССИИ

Консолидация ремиссии  начинается через 7-10 дней после окон-чания индукции,  когда начинается подъем лейкоцитов (2,5х10 9/л и выше) и тромбоцитов (100х10 9/л и выше). Отсчет дней производится от дня начала консолидации.

· метотрексат по 15 мг/м2 внутривенно шприцем по 5 дней на 1-

5-й, 36-40-й, 71-75-й дни);

· цитозар по 200 мг/м2 внутривенно капельно по 5 дней (однов-ременно с метотрексатом в те же дни); тиогуанин по 120 мг/м2 (или 6-меркаптопурин в дозе 100 мг/м2) внутрь каждые 12 часов,  по 6 дней на 15-20-й,  50-55-й,  57-61-й дни;

· цитозар по 150 иг/м2 внутривенно  шприцем  2  раза  в  день

(каждые 12 часов), по 6 дней (одновременно с тиогуанином, в те же дни);

· винкристин  по  1,4  мг/м2  (максимально  2 мг) внутривенно шприцем на 50-й и 57-й дни;

· преднизолон по 60 мг/м2 внутрь на 50-56-й дни, с резкой от-меной (за один день);

L-аспарагиназа по  20000  ЕД/м2 внутривенно капельно 3 раза в неделю с 99-го дня в течение 2 недель (т.е. 6 доз);

· циклофосфан  по 1200 мг/м2 внутривенно шприцем или капельно на 110-й день.

 

25.1.3.    ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Перерыв продолжается в среднем 2 недели и заканчивается после подъема уровня лейкоцитов выше  2,5х10  9/л  и  тромбоцитов  выше 100х10 9/л.  Отсчет  дней  поддерживающей терапии производится от дня начала этого этапа терапии.

· винкристин  по  1 мг/м2 (максимум 2 мг) внутривенно шприцем на 1-й, 8-й, 78-й, 85-й дни;

· преднизолон по 90 мг/м2 внутрь на 1-7-й и 78-84-1 дни;

· адриамицин по 20 мг/м2 внутривенно шприцем на  15-й,  16-й,

17-й дни;

· 6-меркаптопурин по 90 мг/м2 внутрь ежедневно на  36-65-й  и

106-134-й дни;

· метотрексат по 20 мг/м2 внутрь на 43-й,  50-й,  57-й, 64-й,

113-й, 120-й, 127-й, 134-й дни;

· циклофосфан по 800 мг/м2 внутривенно шприцем на 91-й день;

BCNU (белюстин) 80 мг/м2 внутрь на 91-й день.

Затем следует перерыв в  21  неделю.  Поддерживающая  терапия

проводится постоянно  (в течение 3 лет).  Данный протокол предус-матривает в  качестве  профилактики  нейролейкемии  использование только метотрексата в дозе 6 мг/м2, который вводится интратекаль-но:

 

· 32 -

· в период индукции ремиссии в 3-й,  5-й,  15-й,  17-й и 36-й дни;

· в период консолидации в 15-й, 17-й, 57-й и 59-й дни;

· в период поддерживающей терапии в 36-й, 38-й, 106-й и 108-й дни ее первого цикла.

 

25.2.       ПРОГРАММА CH.LINKER et al. 1988 г.

2(факторы риска не учитываются, больные до 50 лет)

Индукция ремиссии включает винкристин, преднизолон, L-аспара-гиназу.

· винсакристин  вводится в дозе 2 мг внутривенно в 1-й,  8-й,

15-й, 22-й дни;

· преднизолон назначается в таблетках по 60 мг/м2 ежедневно с

1-го по 28-й день;

· рубомицин вводится в дозе 50 мг/м2 внутривенно шприцем (или капельно в течение 1 часа) в 1-й, 2-й, 3-й дни;

L-аспарагиназа - в дозе 6000 ЕД/м2 внутривенно с 17-го по 28-й день.

Если в  пунктате костного мозга,  полученном на 14-й день ин-

дукции, обнаруживают более 5%  бластных клеток,  на 15-й день ин-

дукции вводится  рубомицин  в дозе 60 мг/м2 внутривенно.  Пункция

костного мозга повторяется на 18-й день и, если в пунктате содер-

жится более 5% бластных клеток, период индукции ремиссии, включа-

ющий 4 препарата, продолжается еще 2 недели. При этом

· винкристин  в дозе 2 мг вводится внутривенно на 29-й,  36-й дни (считая от 1-го дня введения винскристина);

· преднизолон  назначается в дозе 60 мг/м2 в день в таблетках с 29-го по 42-й дни;

· рубомицин в дозе 50 мг/м2 вводится внутривенно на 29-й и 30

· й дни;

L-аспарагиназа в дозе 6000 ЕД/м2 внутривенно - с 29-го по 35-й дни.

Терапии в  ремиссии по данной программе для взрослых включает этап консолидации и этап  поддерживания  ремиссии.  Консолидация, которая начанается после повышения уровня гранулоцитов до 1х10 9/ л и тромбоцитов до 100х10 9/л, складывается из 9 циклов. Циклы 1, 3, 5, 7 проводятся по следующей схеме:

· рубомицин в дозе 50 мг/м2 внутривенно в дни 1-й, 2-й;

· винкристин в дозе 2 мг внутривенно в дни 1-й, 8-й;

· преднизолон в дозе 60 мг/м2 в таблетках с 1-го по 14-й дни;

· L-аспарагиназа  в дозе 12000 ЕД/м2 внутривенно (или внутри-мышечно) в дни 2-й, 4-й, 7-й, 9-й, 11-й, 14-й.

Циклы 2, 4, 6, 8 состоят из введения

· тенипозида (YM-26) в дозе 165 мг/м2 внутривенно  (в течение

1 часа) в дни 1-й, 4-й, 8-й, 11-й (т.е. 2 раза в неделю) и

· цитозара,  который вводится в дозе 300 мг/м2 внутривенно  в те же, что и тенипозид дни вслед за ним (в течение 30 мин - 1 ча-са).

9-й цикл  состоит из введения высокой дозы метотрексата:  690 мг/м2 внутривенно в течение 42 часов.  После  окончания  введения метотрексата начинается введение лейковорина в дозе 15 мг/м2 каж-дые 6 часов, всего 12 раз внутривенно (или внутримышечно).

Циклы консолидации проводятся примерно каждый месяц, длитель-

ность интервала между ними определяется повышением уровня  грану-

  лоцитов до   1х10   9/л,   тромбоцитов  до  100х10  9/л.  Терапия

  поддерживания содержит  6-меркаптопурин  75  мг/м2,   назначаемый

ежедневно в  таблетках,  и  метотрексат в дозе 20 мг/м2 - 1 раз в

 

· 33 -

неделю в таблетках и проводится в течение 3 лет  после достижения ремиссии.

25.3.       ПРОТОКОЛ R.A.LARSON et al., 1995 год

2(протокол используется без учета факторов риска)

25.3.1.    ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ

Индукция ремиссии  проводится на протяжении 4 недель.  Отсчет производится с первого дня этапа лечения.

2СХЕМА ДЛЯ БОЛЬНЫХ МОЛОЖЕ 60 ЛЕТ:

· циклофосфан по 1200 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день;

· рубомицин по 45 мг/м2 внутривенно капельно или шприцем в 1-й, 2-й и 3-й дни;

· винкристин по 2 мг внутривенно шприцем в 1-й,  8-й,  15-й и

22-й дни;

· преднизолон по 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 21-й дни ежедневно;

· L-аспарагиназа по 6000 МЕ/м2  внутривенно  капельно  в  1-й день;

· рубомицин по 30 мг/м2 внутривенно капельно или шприцем на 1

· й, 2-й и 3-й дни;

· преднизолон по 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 7-й дни ежедневно.

 

25.3.2.    РАННЯЯ КОНСОЛИДАЦИЯ (интенсификация)

Начинается с  «выходом» больного из цитопении,  когда уровень лейкоцитов становится более 2х109/л,  а тромбоцитов - 100х10 9/л.  Продолжительность этапа 4 недели. Отсчет производится от 1-го дня этапа лечения. Терапия включает профилактику нейролейкемии.

· метотрексат по 15 мг интратекально в 1-й день;

· циклофосфан по 1000 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день;

· 6-меркаптопурин  по  60  мг/м2  внутрь  с 1-го по 14-й день ежедневно;

· цитозар по 75 мг/м2 подкожно в 1-4-й, 8-11-й дни;

· винкристин по 2 мг внутривенно шприцем на 15-й и 22-й дни;

· L-аспарагиназа по 6000 МЕ/м2 внутривенно капельно внутримы-шечно в 1-й, 18-й, 22-й и 25-й дни.

Перерыв после  курса раннее интенсификации составляет 3-4 не-дели.

25.3.3.    ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ И ОКОНЧАНИЕ

2ПРОФИЛАКТИКИ НЕЙРОЛЕЙКЕМИИ

Продолжительность этапа лечения - 12 недель.  Отсчет произво-дится от   первого   дня   этапа  лечения.  Проводится  облучение головного мозга в дозе 24 Гр, с 1-го по 12-й дни.

· 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 70-й дни ежед-невно;

· метотрексат по 20 мг/м2 внутрь на 36-й,  43-й,  50-й и 64-й дни.

 

25.3.4.    ПОЗДНЯЯ КОНСОЛИДАЦИЯ (интенсификация)

Поздняя интенсификация начинается сразу по окончании предыду-щего этапа (если нет цитопении) и продолжается 8  недель.  Отсчет производится от первого дня этапа лечения.

· доксорубицин по 30 мг/м2 внутривенно шприцем в 1-й,  8-й  и

15-й дни;

· винскристин по 2 мг внутривенно в 1-й, 8-й и 15-й дни;

· дексаметазон по 10 мг/м2 внутрь с 1-го по 14-й дни ежеднев-но;

 

 

· 34 -

· циклофосфан  по  1000  мг/м2  внутривенно  капельно на 29-й день;

· 6-тиогуанин  по  60  мг/м2  внутрь  с 29-го по 24-й дни или

6-меркаптопурин по 40 мг/м2 внутрь с 29-го по 42-й дни;

· цитозар  по  75  мг/м2  подкожно  1 раз в день на 29-32-й и

36-39-й дни.

25.3.5.    ПОСТОЯННАЯ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Постоянная терапия поддерживания проводится до 24-го месяца с момента диагностики ОЛ.  Перерыв после курса поздней интенсифика-ции составляет 3-4 недели.  Отсчет производится от 1-го дня этапа лечения.

· винкристин  по 2 мг внутривенно шприцем 1 день каждые 4 не-дели;

· преднизолон  по  60  мг/м2  внутрь с 1-го по 5-й дни недели каждые 4 недели;

· метотрексат по 20 мг/м2 внутрь на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни;

· 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 внутрь ежедневно с 1-го по 28-й дни.

 

25.4. ДРУГИЕ ПРОТОКОЛЫ

В других используемых в мире программах терапии ОЛЛ и  ОНЛ  в

период индукции  ремиссии  рубомицин или адриамицин заменяются на идарубицин или митоксантрон. Оба препарата вводятся по 12 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель (в те же дни,  что и винкристин).  В качестве консолидации могут быть использованы 3  последователь-ных 5-дневных курса AdOAP:

· адриамицин по 25 мг/м2 (или рубомицин по 45 мг/м2)  внутри-венно в 1-й день;

· винкристин по 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг) внутривенно в 1-й день;

· цитозар по 100 мг/м2 2 раза в день внутривенно капельно в 1

· 5-й дни;

· преднизолон по 40 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й  дни ежедневно с резкой отменой.

В этих курсах консолидации адриамицин может  также заменяться митоксантроном или идарубицином в дозе 12 мг/м2 каждого препарата.

       2   ЛЕЧЕНИЕ ОНЛЛ

 

      Острые нелимфобластные лейкозы,  как и лимфобластные, лечатся

по программам, включающим индукцию ремиссии, консолидацию, профи-лактику нейролейкемии (при определенных вариантах) и терапию под-держивания ремиссии.  Эффективность индукционной терапии  зависит от ряда прогностических факторов:  возраста больного,  морфологи-ческого варианта ОНЛЛ согласно FAB-классификации,  цитогенетичес-ких маркеров.

К наиболее важным факторам риска относят  вазраст  старше  60 лет и М4 - М7 варианты ОНЛЛ. Наличие таких хромосомных аберраций, как t(8;21),  t(15;17), inv 16, t(16;16), del(16q) улучшает прог-ноз.

Существенных различий  в  терапевтических  подходах   (индук-ция/консолидация), используемых  при различных вариантах ОНЛЛ, не существует. Исключение составляет М3-вариант (см 5.4).

21.          СХЕМЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИНДУКЦИИ РЕМИССИИ

Основными препаратами,  используемыми  для  индукции ремиссии

 

· 35 -

при ОНЛЛ,  являются цитозин-арабинозид (цитозар) с антрациклинами и родственными им препаратами. Для индукции ремиссии используется одна из следующих программ.

21.1.       ПРОГРАММА «7+3» (Rai, Holland, 1980 г.)

Программа «7+3» является базисной, на ее основе разработаны и некоторые другие программы.

· цитозар  в дозе 100 мг/м2 в день (при инфузионном непрерыв-ном введении с помощью дозатора) внутривенно в течение 7 дней или по 100 мг/м2 каждые 12 часов внутривенно капельно на 400 мл физи-ологического раствора за 1 час в течение 7 дней;

· рубомицин  в дозе 45 мг/м2 1 раз в день внутривенно струйно или в виде короткой (10-15 мин) инфузии на 50-100  мл  физиологи-ческого раствора.

 

21.2.       ПРОГРАММА «7+3» С ИДАРУБИЦИНОМ

· идарубицин в дозе 12 мг/м2 вводится  внутривенно  1  раз  в день в 1-3 дни вместо рубомицина по «классической» схеме «7+3»;

· цитозар вводится так же, как и в варианте «7+3».

 

21.3.       ПРОГРАММА «7+3» С МИТОКСАНТРОНОМ

· цитозар вводится так же, как и в варианте «7+3»;

· митоксантрон по 12 мг/м2 1 раз в день  внутривенно капельно в течение 15-30 минут в 1-3-й дни курса.

 

21.4. ПРОГРАММА «TAD-9» (T.Buchner, 1987 г., 1989 г.)

· цитозар вводится в дозе 100 мг/м2 в день внутривенно непре-рывно в  1-2-й  дни  и  по 100 мг/м2 каждые 12 часов (30 минутные введения) с 3-го по 8-й дни (или все 8 дней по 100  мг/м2  каждые 12 часов);

· рубомицин в дозе 60 мг/м2 внутривенно шприцем в дни 3-й, 4-й и 5-й;

· тиогуанин по 200 мг/м2 в день  внутрь  в  3-9-й  день  (или

6-меркаптопурин в дозе, равной 2/3 дозы тиогуанина).

Для достижения максимального синергичного эффекта  цитозара с антрациклинами последние желательно вводить не ранее, чем через 2 часа после утреннего введения цитозара.

Частота достижения  полных ремиссий при использовании рубоми-цина, идарубицина и митоксантрона, примерно, одинакова, но добав-ление к цитозару идарубицина или метоксантрона позволяет получить достоверно большее число ремиссий уже после первого курса полихи-миотерапии по сравнению с «классическим» вариантом «7+3». Имеются данные и о меньшей кардиотоксичности идарубицина  и митоксантрона по сравнению с рубовицином.  Однако, с нашей точки зрения, миток-сантрон должен использоваться как препарат второй линии  (первич-ная резистентность,  рецидивы) в терапии ОНЛЛ в клиниках, имеющих достаточный опыт выхаживания пациентов,  так как он вызывает глу-бокую миело- и иммунодепрессию.

Индукционная терапия предполагает  проведение  2  аналогичных друг другу  курсов  полихимиотерапии из вышеуказанных.  Интервалы между курсами определяются завершением миелотоксического периода: уровень лейкоцитов должен превышать 2х10 9/л, нейтрофилов - более 1,5х10 9/л.  В случае отсутствия ремиссии после 2 курсов индукции больные переводятся  либо  на  другую схему индукции (если не ис-пользовалась схема «7+3» с  митоксантроном,  то  выполняется  эта программа), либо в их лечении используются программы,  предназна-ченные для лечения резистентных форм (см 6.2.).

 

· 36 -

Курс индукции  повторяется даже при достижении ремиссии после первого курса.  Снижение доз цитостатических препаратов в  период индукции недопустимо,  так  как  это  влияет на продолжительность безрецидивной выживаемости.  Если уже на фоне проведения индукци-онного курса регистрируется лейкопения, то, независимо от ее глу-бины, лечение не прерывается.

Первая контрольная  пункция  костного мозга выполняется после проведения 1-го курса индукции при завершении периода миелотокси-ческого агранулоцитоза (в среднем - на 14-21-й день после оконча-ния курса).  Если период аплазии длится более 3 недель, контроль-ная стернальная  пункция  проводится  через 4 недели после курса, независимо от показателей периферической крови. Максимальный срок удлинения послекурсового  периода составляет 6 недель (независимо от того,  достигнута ремиссия или нет). Те же условия приемлемы и для осуществления  2-й контрольной стернальной пункции по оконча-нии 2-го индукционного курса.

22.          СХЕМЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ КОНСОЛИДАЦИИ РЕМИССИИ

После проведения  2 индукционных курсов и достижения ремиссии осуществляется ее консолидация.  Существует  несколько  вариантов программ консолидации.

22.1.       КОНСОЛИДАЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНДУКЦИОННОГО КУРСА Чаще проводят 2 курса полихимиотерапии,  аналогичные индукци-онным. В  этом  варианте  интенсивность консолидации не превышает таковуюитпри индукции.  Начало первого курса консолидации опреде-ляется уровнем лейкоцитов,  который должен превышать 2х10 9/л,  и тромбоцитов - более 100х10 9/л. Перерывы между курсами консолида-ции составляют 3-4 недели, а при наличии тяжелых осложнений могут удлиняться до 6 недель.  Контрольные стернальные пункции произво-дятся после каждого курса консолидации или, в случае необходимос-ти, при подозрении на ранний рецидив заболевания.

 

22.2.       КОНСОЛИДАЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 0  2КУРСОВ «7+3» ИЛИ «5+2»

Другой группе больных проводят 2 курса «7+3» с митоксантроном или «5+2» с митоксантроном.  Последняя программа выглядит следую-щим образом:

· цитозар вводится так же, как и в варианте «7+3», но в тече-ние 5 дней;

· митоксантрон по 12 мг/м2 1 раз в день  внутривенно капельно в течение 15-30 минут в 1-й и 2-й дни курса.

Таким образом,  всем больным на начальном этапе лечения  (ин-дукция/консолидация) проводится 4 курса полихимиотерапии, незави-симо от того,  после какого из них достигнута ремиссия (т.е. фак-тически 2-й    курс   индукции   можкт   считаться   1-м   курсом консолидации).

22.3.       КОНСОЛИДАЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЫСОКИХ ДОЗ ЦИТОЗАРА В последние  годы превалирует тенденция к проведению консоли-дации ремиссии с использованием высоких доз цитозара  в сочетании с антрациклинами в стандартных дозах:

· под высокими дозами цитозара понимают дозу, превышающую 1 г

/м2 в сутки;  максимальная доза цитозара составляет 3 г/м2 в сут-ки, вводится внутривенно капельно за 30-180 минут каждые  12  ча-сов; дальнейшее  повышение  суточной  дозы лимитируется развитием тяжелой неврологической токсичности;  длительность курсов состав-ляет обычно 4-6 дней (8-12 доз цитозара);

 

· 37 -

· рубомицин вводится в дозе 30 мг/м2 внутривенно струйно на 7

· 9-й дни при 6 днях введения цитозара или на 5-7-й дни,  если ци-тозар вводят 4 дня.

Вместо рубомицина  можно использовать один из нижеперечислен-ных препаратов:

· L-аспарагиназа  в дозе 10000 ЕД/м2 внутривенно с интервалом

4 часа после последней дозы цитозара 2 последующих дня;

· амсакрин (AMSA) вводится в дозе от 120 до 200 мг/м2 внутри-венно капельно 3 дня подряд по окончании последнего введения  ци-тозара;

· вепезид вводится в дозе 100 мг/м2 однократно (инфузия в те-чение 1 часа после последнего введения цитозара);

· идарубицин в дозе 8 мг/м2 внутрь или внутривенно  в течение

5 дней  (1-5-й день одновременно с цитозаром,  который вводится 3 или 4 дня);

· митоксантрон в дозе 10 мг/м2 внутривенно на 3-й,  4-й и 5-й день, цитозар назначается м 1-го по 4-й дни (курс «HAM»).

Обычно проводят 2 таких курса. Высокодозная консолидация осу-ществляется либо после окончания консолидации обычными дозами ци-тостатиков, либо вместо нее.  Дальнейшая поддерживающая терапия в таких случаях не проводится.

Использование программ,  включающих  высокие  дозы цитозара в консолидации ремиссии,  является альтернативой длительной поддер-живающей терапии.  Однако агрессивность этого метода постиндукци-онной терапии приводит к развитию большого числа тяжелых осложне-ний, которые могут закончиться летально. Поскольку это происходит в период уже достигнутой ремиссии, такое лечение является чрезвы-чайно ответственным, требует адекватного обеспечения и значитель-ных затрат и усилий по выхаживанию больных в период аплазии и мо-жет осуществляться  только  в специализированных клиниках.  Кроме того, появились публикации в США и Германии об избирательном  эф-фекте высоких  доз  цитозара,  используемых при консолидации.  Их применение оправдано лишь у тех больных, у которых ОЛ сопровожда-ется наличием  так называемых благоприятных хромосомных аберраций (t(8;21), inv 16).  Процент этих больных не превышает 10-15 среди всех случаев ОНЛЛ.

23.          СХЕМЫ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Терапия поддерживания проводится по двцм альтернативным вари-антам.

23.1.       ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ «7+3»

Поддерживающая терапия состоит из выполнения программы «7+3», проводимой с интервалом в 6 недель, считая от последнего дня кур-са индукции.  Длительность проводимой терапии 3 года  от  момента достижения ремиссии.  Дозы  цитозара  и  рубомицина соответствуют стандартным.

Снижение доз  цитостатических препаратов осуществляется в том

случае, если после 2-го курса поддерживающей терапии  у  больного

развивается глубокая  цитопения (лейкоциты менее 1х10 9/л и тром-

боциты менее 30х10 9/л),  продолжающаяся более недели и сопровож-

дающаяся постоянными инфекционными осложнениями. Снижение дозы на

все последующие курсы производится на 1/3 от расчетной  для обоих

цитостатиков. Каждый последующий курс,  проводимый через 6 недель

от последнего дня предыдущего курса,  должен начинаться при числе

лейкоцитов более 2х10 9/л и тромбоцитов более 100х10 9/л.  Если в

течение недели после курса не происходит нормализация показателей

 

· 38 -

периферической крови,  то  последующий  курс проводится в должные сроки, но дозы обоих препаратов снижаются на 1/3 на все последую-щие курсы.

23.2. РОТАЦИОННАЯ ПРОГРАММА ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Терапия поддерживания по «ротационной»  программе  состит  из

ежемесячного 5-дневного введения цитозара в дозе 100 мг/м2 каждые 12 часов подкожно, к которому в один из дней пятидневки добавляют поочередно (интервал  между  курсами 4-5 недель от последнего дня введения цитозара) один из следующих препаратов:

· циклофосфан  в дозе 1000 мг/м2 внутривенно капельно в тече-ние 1-го часа на 3-й день введения цитозара;

· рубомицин  по 45 мг/м2 внутривенно струйно на 3-й и 4-й дни введения цитозара;

· тиогуанин  в  дозе  100 мг/м2 каждые 12 часов в таблетках 5 дней (или 6-меркаптопурин - 2/3 дозы тиогуанина).

В случае глубокой цитопении,  возникающей при проведении двух последовательных 5-дневных курсов поддерживания ремиссии  цитоза-ром в сочетании с одним из названных препаратов, в дальнейшем эта терапия проводится с уменьшением дозы цитостатиков вдвое.

Вариант поддерживающей  терапии по программе «7+3» предпочти-тельнее из-за меньшей частоты возникновения рецидивов. «Ротацион-ная» программа может быть использована у больных пожилого возрас-та (старше 60 лет).

Контрольные стернальные   пункции   на   фоне  поддерживающей терапии должны проводиться 1 раз в 3 месяца.

24. ТЕРАПИЯ НЕКОТОРЫХ ФОРМ ОНЛЛ

2М3-ОСТРЫЙ ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ

В настоящее  время  в качестве индукционной терапии на первом этапе с эффектом используется производное  ретиноевой  кислоты  - ATRA (all-trans-retinoic  acid).  Препарата  вводится  в  дозе 45 мг/м2 в сутки внутрь (суточная доза  разбивается  на  2  приема), предпочтительно во время еды; доза округляется до кратной 10 мг в сторону увеличения.  ATRA назначается ежедневно до достижения ре-миссии, но не более 90 дней. Применение ATRA не исключает в даль-нейшем обязательного проведения химиотерапии, иначе продолжитель-ность достигнутой ремиссии окажется очень короткой.

Ценность использования ATRA состоит в  том,  что,  во-первых, ДВСсиндром, сопровождающий М3-вариант,  удается быстро купировать уже в первые дни терапии; во-вторых, ремиссия не предваряется ап-ластической фазой,  последующая  химиотерапия  проводится на фоне нормального кроветворения и сопряжена с меньшим риском осложнений.

Прием ATRA  прекращается  сразу  же  по  достижении ремиссии, контрольные стернаяльные пункции осуществляются на 15-й, 30-й, 45 -й, 60-й и 90-й дни.  Постиндукционная терапия может быть различ-ной:

1. 2 курса консолидации по программе «7+3»:

· цитозар в обоих курсах вводится в стандартном режиме;

· рубомицин по 60 мг/м2 внутривенно капельно (30-минутная ин-фузия) 1 раз в сутки в 1-й,  2-й, 3-й дни (1-й курс) и 30 мг/м2 2 раза в сутки при этом же способе введения в 1-й, 2-й, 3-й дни (2-й курс).

Поддерживающая терапия  не  отличается  от таковой при других вариантах ОНЛЛ.

2. 2  курса  такой же консолидации по программе «7+3»,  после

 

· 39 -

чего проводится 1 или 2 курса интенсификации:

· цитозар по 1 мг/м2 внутривенно капельно (2-часовая инфузия)

2 раза в день в 1-4-й дни (всего 8 доз);

· рубомицин по 45 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 часа

1 раз в день в 1-3-й дни.

Дальнейшая поддерживающая  терапия  либо не проводится,  либо заключается в назначении 6-меркаптопурина (50 мг/м2 внутрь  ежед-невно) и  метотрексата (20 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю) продолжи-тельностью до 2 лет от начала индукции.

Критерии преждевременного начала химиотерапии:

· при исходном лейкоцитозе более 6х10 9/л курс «7+3» назнача-ется с 1-го дня лечения ATRA;

· при подъеме уровня лейкоцитов более 10х10 9/л до  10-го дня и более 15х10 9/л до 15-го дня от начала приема ATRA,  «7+3» наз-начается в день регистрации вышеуказанных показателей.

· при ежедневном увеличении количества лейкоцитов в 2 и более раз;

· при  отсутствии  парциального ответа на 30-й день от начала приема ATRA;

· при отсутствии t(15;17) и реаранжировке PML-RARa.

Кроме указанного терапевтического подхода в лечении  М3-вари-анта, нередко   для  индукции  ремиссии  эффективным  оказывается 5-дневный курс лечения рубомицином в дозе  60  мг/м2  внутривенно ежедневно. Проводят 3 таких курса (индукция/консолидация). В под-держивающей ремиссию монотерапии доза рубомицина снижается  до 30 мг/м2/сутки; курсы 5-дневные с интервалами в 6 недель.  Продолжи-тельность терапии 3 года от момента получения ремиссии.

Для индукции  ремиссии  при  М3 могут быть использованы и все четыре вышеназванные программы терапии,  применяемые для  лечения других форм ОНЛЛ (см.1).

Для терапии ДВС-синдрома при М3-варианте необходимо использо-вание одновременно  с  химиотерапией гепарина по 10000-20000 ЕД в день (1,5 - 3,0 мг/кг/сутки) под  контролем  времени  свертывания крови, больших доз тромбоцитов (2-4)х10 11 клеток от 1 донора 2-3 раза в неделю (иногда 2 раза в  день),  свежезамороженной  плазмы для поддержания  антитромботического потенциала крови (по 600-800 мл/сутки и более).  Целесообразно применение контрикала в большой дозе (400000-500000  ЕД в сутки) внутривенно капельно. Эффективен и плазмаферез,  проводимый при условии использования свежезаморо-женной плазмы  для замещения и тромбоконцентрата в связи с удале-нием тромбоцитов при плазмаферезе.

2М4 - ОСТРЫЙ МИЕЛОМОНОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ,

2М5 - ОСТРЫЙ МОНОБЛАСТНЫЙ

Используются все программы,  применяемые в индукционной тера-пии ОНЛЛ  (см.1.).  Эффективным при этих формах в период индукции ремиссии может оказаться вепезид,  назначаемый как в виде моноте-рапии, так и в комбинации с другими цитостатиками («7+3» + UP-16; циклофосфан + UP-16);  вепезид по 100 мг/м2 1 раз в день  внутри-венно капельно в течение 1 часа или внутрь в капсулах, 1-5-й дни.

В сочетании с цитозаром и рубомицином вепезид  используется в нескольких вариантах:

· спустя 10 дней после курса «7+3» по 120  мг/м2  внутривенно капельно в течение 5 дней;

· в курсе «7+3»,  начиная с 6-го дня, в течение 3 дней по 100 мг/м2;

· в курск «7+3» ежедневно в течение всех 7 дней курса  по  75

 

 

· 40 -

мг/м2 («7+3+7»).  Вепезид  с  циклофосфаном применяются в дозе по 100-150 мг/м2 каждого из препаратов внутривенно капельно ежеднев-но в течение 5 дней.

2М6 - ОСТРЫЙ ЭРИТРОМИЕЛОЗ

Терапевтическая тактика при данном варианте разработана  пло-хо. Оптимальным на настоящий момент времени считается использова-ние малых доз цитозара:  по 10-20 мг/м2 2 раза в день внутривенно шприцем или подкожно в течение 28 дней. В случае частичного отве-та курсы необходимо повторять.  Длительность применения этого ме-тода лечения принципиально не определена.  Она зависит от перено-симости и эффективности и определяется индивидуально.

Кроме того,  индукцию  и  последующие  этапы терапии М6 можно осуществлять согласно программе лечения остальных форм ОНЛЛ.

25. ПРОФИЛАКТИКА НЕЙРОЛЕЙКЕМИИ ПРИ ОНЛЛ

В обязательном  порядке профилактика нейролейкемии проводится

при М4 и М5 (остром миеломонобластном и остром монобластном) лей-козах; ее также целесообразно осуществлять при геперлейкоцитозных формах (более 30х10 9/л) независимо от варианта ОНЛЛ.

Превая диагностическая пункция с введением метотрексата в до-зе 15 мг интратекально производится до индукционного курса  или в первые дни его проведения до развития цитопении.  Если не удается ее осуществить в указанные сроки,  то спинномозговая жидкость бе-рется для  исследования в объеме,  равном половине вводимого объ-ема.

Все последующие  пункции производятся с введением трех препа-ратов: цитозара,  метотрексата,  преднизолона  или  дексаметазона (см.4.3.).

Сроки проведения люмбальных пункций:

· первая - до первого курса индукции;

· вторая/третья - перед следующими курсами  индукции/консоли-дации;

· четвертая/пятая - перед 3-м по счету курсом терапии.

Все последующие пункции проводят 1 раз в три месяца, т.е. че-рез курс поддерживающей терапии на следующий.

2ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНО-РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ И РЕЦИДИВОВ

Терапия первичнорезистентных  больных  ол  составляет трудную проблему. Ее принцип заключается в смене  одного  или  нескольких перепаратов, которые применялись на первом этапе.

Терапия рецидивов ОЛ не менее проблематична. В совремнной он-когематологии принято считать,  что ранний рецидив ОЛ (т.е.  раз-вившийся в первые 6 месяцев после достижения  ремиссии)  является показанием к  смене  первоначально  выбранной программы индукции.  Если же рецидив наступает позже указанного срока (особенно спустя 1,5-2 года  после достижения ремиссии),  то возможна попытка пов-торного применения той же программы, что использовалась на первом этапе индукции. При развитии нейролейкемии на фоне костномозговой ремиссии необходимо не только лечение нейролейкемии,  но и прове-дение всего цикла общей терапии - индукции, консолидации, поддер-живающей терапии, т.к. вслед за развитием нейролейкемии, как пра-вило, наступает костномозговой рецидив заболевания.

21.          СХЕМЫ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОРЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ

2И РЕЦИДИВОВ ПРИ ОЛЛ И ОНЛ

 

 

· 41 -

21.1.       ПРОТОКОЛ ГНЦ РАМП

Протокол разработан  в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМП (руководитель  В.Г.Савчен-ко).

Курс RACOR  (если  он  не  применялся  на  предыдущем  этапе)

(см.4.2.). Курс выполняется в полных дозах. При достижении ремис-сии после 1-го курса проводится еще один курс (без изменения доз) в качестве  10го консолидационного.  Во 2 курсе консолидации доза циклофосфана снижается вдвое.  Если ремиссия после 1-го курса  не достигнута, 2-й индукционный курс проводится в полных дозах. Кон-солидация осуществляется двумя курсами RACOR  в  сниженных  дозах циклофосфана.

Постконсолидационная терапия  состоит  из  3-х   ротирующихся программ химиотерапии  (5-дневного RACOR,  COMP,  COAP),  которые проводятся в среднем с интервалом в 4-5 недель.

Схема 5-дневный RACOR:

· рубомицин по 45 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й дни;

· цитозар по 100 мг/м2 2 раза в день внутривенно с 1-го по 5-й дни;

· циклофосфан по 200 мг/м2 внутривенно с 1-го по 5-й дни;

· винкристин по 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно  в  1-й день;

· преднизолон по 40 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й дни.

Схема COAP:

· циклофосфан по 400 мг/м2 внутривенно в 1-й день;

· винкристин  по  1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й день;

· цитозар по 60 мг/м2 2 раза в день внутривенно с 1-го по 5-й дни;

· преднизолон по 40 мг внутрь с 1-го по 5-й дни.

Схема COMP:

· циклофосфан по 1000 мг/м2 внутривенно в 1-й день;

· винкристин по 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й день;

· метотрексат по 12,5 мг/м2 внутривенно в 3-й и 4-й дни;

· преднизолон по 100 мг внутрь в 1-5-й дни.

 

21.2.       ВЫСОКИЕ ДОЗЫ ЦИТОЗАРА С МИТОКСАНТРОНОМ, АНТРАЦИКЛИНАМИ

2ИЛИ В СОЧЕТАНИИ С РЯДОМ ЦИТОСТАТИКОВ (СМ.4.2. И 5.2.).

При сочетании высоких дох цитозара с рядом  цитостатиков  для больных моложе   50  лет  можно  использовать  программу  Steiner et.al., 1989 г.:

· цитозар по 1,5 г/м2 2 раза внутривенно капельно в 1-й, 2-й,

8-й и 9-й дни;

· метотрексат  по  150-200 мг/м2 внутривенно капельно в 4-й и

11-й дни;

· L- аспарагиназа по 6000 ЕД/м2 внутривенно капельно в 1-й, 3

· й, 5-й, 8-й, 10-й, 12-й, 15-й, 17-й, 22-й, 24-й и 26-й дни;

· преднизолон  по  180 мг/м2 внутрь ежедневно с 12-го по 19-й дни;

· винкристин по 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг),  внутривенно шпри-цем в 12-й и 19-й дни.

 

21.3.       ВЫСОКИЕ ДОЗЫ МЕТОТРЕКСАТА В СОЧЕТАНИИ С L-АСПАРАГИНАЗОЙ 2(см. 4.2.).

 

21.4.       ПРОГРАММА AdOAP (см.4.4.)

 

 

 

· 42 -

21.5.       ПРОТОКОЛ REC-80-ITR (C.Udezzo et.al.,1990 г.)

В тех случаях, когда кроме костномозгового рецидива имеется и тестикулярный (или же только изолированный рецидив в яички),  ис-пользуется протокол REC-80-ITR (C.Undezzo et.al., 1990 г.):

· винкристин по 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг) внутривенно шприцем в 1-й день;

· цитозар по 150 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день, 300 мг

/м2 внутривенно капельно (инфузоматом) в  течение  суток  на  2-й день;

· метотрксат по 150 мг/м2 внутривенно капельно  в  течение  4 часов в 1-й и 15-й дни;

· L0аспарагиназа по 5000 ЕД/м2 внутривенно капельно или внут-римышечно ежедневно на 2-4-й и 16-18-й дни.

При этом лучевая терапия на testis начинается с 1-го дня  ин-дукции (суммарная  доза  составляет 20 Гр за 10 сеансов).  Парал-лельно эндолюмбально вводятся метотрексат  15  мг  и  цитозар  30 мг/м2 1 раз в неделю в течение месяца.

22.          СХЕМЫ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОРЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ

2И РЕЦИДИВОВ ПРИ ОНЛЛ

22.1.       ВЫСОКИЕ ДОЗЫ ЦИТОЗАРА

Основой цитостатической терапии этих форм ОНЛЛ является цито-зар, назначаемый в высокой дозе:

· цитозар  по  1-3  г/м2  каждые 12 часов 4-6 дней (8-12 доз) внутривенно капельно в течение 1-3 часов.

Если терапия одни цитозаром в высоких дозах оказывается неэф-фективной (эффект можно ожидать в 12-70% случаев) или, если заве-домо предполагается  неэффективность  этой терапии,  высокие дозы цитозара сочетают с идарубицином (70%  полных  ремиссий),  меток-сантроном (54-66% ремиссий), амсакрином (70% ремиссий), рубомици-ном, вепезидом L-аспарагиназой (см 5.2.). Цитозар в комбинации со всеми перечисленными перпаратами эффективен и в промежуточной до-зе: по 500 мг/м2 на одно введение.

22.2.       ПРОГРАММА «7+3» С МИТОКСАНТРОНОМ

В случае  отсутствия эффекта от программы «7+3» или при реци-диве можно провести курс «7+3» с митоксантроном;  последний  вво-дится по 10 мг/м2 1 раз в день внутривенно в 1-3 дни.

При недостаточном эффекте от 1-го  круса  дозу  митоксантрона увеличивают до 12 мг/м2.  В случае достижения ремиссии проводится поддерживающая терапия, включающая оба препарата: цитозар вводит-ся по  100  мг/м2 1 раз в день подкожно в течение 5 дней,  миток-сантрон - по 7 мг/м2 1 раз в день внутривенно в 1-й  и  2-й  дни.  Перерыв составляет 4-5 недель.

22.3.       ПРОГРАММА «7+7»

При рецидивах  ОНЛЛ  целесообразно   использовать   программу «7+7»: цитозар  вводится  по обычной схеме,  а к нему добавляется либо идарубицин по 6 мг/м2 1 раз в день  внутривенно  или  внутрь все 7 дней курса, либо акларубицин (аклациномицин А, аклапластин, аклакур) в дозе 35 мг/м2 1 раз в день внутривенно также с 1-го по 7-й дни.

22.4.       СОЧЕТАНИЕ МИТОКСАНТРОНА И ВЕПЕЗИДА

При рецидивах и первичной резистентности  используется  также

сочетание митоксантрона,  назначаемого  5  дней  в  дозе 10 мг/м2

 

· 43 -

внутривенно и вепезида в дозе 100 мг/м2 внутривенно в течение од-ного часа на 3-й, 4-й, 5-й дни курса.

22.5.       DON-PROTOCOL (J.Laporte, 1988 г.)

· винкристин по 2 мг внутривенно шприцем в 1-й ден;

· рубомицин  по 45 мг/м2 внутривенно капельно в течение 2 ча-сов во 2-й, 3-й и 4-й дни;

· митоксантрон по 12 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии через 1 час после рубомицина, ежедневно на 2-6-й дни.

 

22.6.       МАЛЫЕ ДОЗЫ ЦИТОЗАРА И ГИДРОКСИМОЧЕВИНА

В «безнадежных»  ситуациях  не лишено смысла применение малых доз цитозара или гидроксимочевины (дозу определяет уровень лейко-цитов).

22.7.       ПРОГРАММА AAT (Z.Arlin et al., 1984 г.)

В случае рецидива острого промиелоцитарного лейкоза можно ис-пользовать программу AAT (Z.Arlin et al., 1984 г.):

· цитозар по 200 мг/м2 в сутки,  продолжительные внутривенные инфузии, 5 дней;

· тиогуанин по 100 мг/м2 внутрь каждые 12 часов,  5 дней (или

60меркаптопурин 2/3 дозы тиогуанина);

· AMSA - 200 мг/м2 в сутки,  внутривенно капельно в 1-й, 2-й,

3-й дни.

В случае достижения ремиссии 2 курс  (консолидационная  тера-пия) проводится  теми  же  препаратами  в  тех  же  дозах,  но не «5+3»дней, а «4+2».

У больных  с  первично резистентными формами ОЛ и у больных с рецидивами реальных шансов на выздоровление, даже после получения ремиссии, нет.  Эти ремиссии всегда короткие. Поэтому при наличии совместимого донора (с учетом  всех  прочих  обстоятельств)  этим больным показана трансплантация костного мозга.

27.          ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОЛЕЙКЕМИИ

В случае обнаружения в  ликворе  при  первой  диагностической люмбальной пункции  или  позже  цитоза более 10/3 диагностируется нейролейкемия. Для ее лечения применяют либо совместное  эндолюм-бальное введение метотрексата, цитозара и преднизолона с частотой 2 раза в неделю,  либо один метотрексат в сочетании с  облучением головы в дозе 35 Гр (если больной не получал лучевой профилактики по указанной выше методике). Краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр на голову, 12 Гр на спинномозговой канал, дополняет 3-х препа-ратную интратекальную терапию и проводится через  2-3  месяца  от начала лечения нейролейкемии в течение 3 недель.

Интралюмбальное введение метотрексата, цитозара и преднизоло-на прекращают  после  восстановления нормального состава ликвора, доказанного тремя последовательными пункциями. В дальнейшем пока-зано профилактическое  введение метотрексата и цитозара в спинно-мозговой канал каждые 1,5-2 месяца (в дозе 10 и 30 мг,  соответс-твенно) в  течение года,  а затем - 1 раз в 3 месяца до окончания всей терапии.

28.          НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ

2ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

За 2-3 дня до начала индукционной терапии больным назначается

аллопуринол в  дозе 600 мг/м2.  С первого дня курса увеличивается

объем выпиваемой жидкости до 3 литров в день.  При большой опухо-

 

· 44 -

левой массе  с 1-го дня курса назначается гидратирующая терапия в объеме 3 л/м2.

При гиперлейкоцитозе свыше 50х10 9/л целесообразно назначение гидроксимочевины в дозе 30 мг/кг в  день.  Максимальный  срок  ее приема 5 дней.

Для ОНЛЛ с целью селективной деконтаминации бисептола  по 480 мг 2  раза  в  день и низорала по 200 мг 1 раз в день.  Препараты принимаются до завершения периода агранулоцитоза.  Расчет доз ци-тостатических препаратов проводится в соответствии с площадью по-верхности тела больного.  Дозы препаратов  пересчитываются  перед началом каждого проводимого курса химиотерапии, поскольку больные значительно худеют в процессе лечения. Для профилактики тошноты и рвоты могут  быть с успехом использованы антагонисты 5-НТ3-рецеп-торов - зофран (по 8 мг внутрь или  внутривенно).  Оба  препарата принимаются за  30 мин до введения цитостатических средств,  от 1 до 3 раз в день.

Длительность лечения  в  период ремиссии - 3 года при условии отсутствия рецидивов (в том числе и нейролейкемии).

Исследование крови всегда с подсчетом тромбоцитов и ретикуло-цитов проводится 3 раза в месяц,  а  при  стабильной  ремиссии  - спустя 2-4 месяца от ее начала - 1 раз в месяц.

По окончании лечения необходимость  диспансерного  наблюдения больных (не реже 2 раз в год) сохраняется на протяжении 3 лет для решения вопросов восстановительного  лечения,  трудоустройства  и повышения социальной адаптации больных.

При недостаточной эффективности индукционной терапии,  разви-тии резистентности,  а  также  в рецидиве процесса выбор лечебной тактики осуществляется индивидуально.

2ЕЩЕ РАЗ:  ХРАНЕНИЕ ПЕРВИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ КРОВИ И КОСТНОГО МОЗ-2ГА, НА ОСНОВАНИИ КОТОРЫХ УСТАПНОВЛЕН ДИАГНОЗ, ОБЯЗАТЕЛЬНО В ТЕЧЕ-2НИЕ НЕ МЕНЕЕ 5 ЛЕТ.

28.1.       КОМПОНЕНТНАЯ ГЕМОТЕРАПИЯ

Лечение любого варианта  ОЛ  может  сопровождаться  развитием глубокой цитопении, требующей включения компонентной терапии. При падении уровня тромбоцитов ниже 20х10 9/л (до или  после  лечения цитостатиками), необходимо  сопровождать  цитостатическую терапию повторными (1-2 раза в неделю) переливаниями тромбоцитов в объеме не менее 4 доз (2-4)х10 11  клеток, полученных от одного донора.

Переливание эритроцитов осуществляется по  общим  показаниям:

падение их  уровня  ниже 2,5х10 12/л или гемоглобина ниже 80 г/л, появление циркуляторных нарушений  (одышка,  тахикардия).  У  лиц старше 50-60  лет  циркуляторные нарушения могут появиться и при несколько более высоких показателях красной крови  и  потребовать переливания эритроцитарной массы.

Лейкоциты при агранулоцитозе не переливаются.

Все переливаемыые  компоненты крови (тромбоциты,  эритроциты,

плазма) подлежат облучению в дозе 1500 рад (15 Грей) для  уничто-жения возможно содержащихся в них стволовых клеток донора.

29.          КРАТКАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА  ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ  ПРЕПАРАТОВ,

2НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

_9.1. АМСАКРИН (Amsacrine) .. Синонимы: Amsidin, Amsidyl. Сокра-щенное название - AMSA или m-AMSA.  Амсакрин  -  аминоакридиновый дериват - взаимодействует с ДНК, нарушая ее синтез. Активен с S и G-фазах клеточного цикла.

Вводится строго внутривенно капельно в течение 90 минут в 500

 

· 45 -

мл пяти процентной декстрозы.

Побочные эффекты:  транзиторное повышение уровня билирубина и трансаминаз, кардиотоксичность (редко в тяжелых случаях фибрилля-ция желудочков у 1%  больных),  гипокалиемия,  мукозиты, флебиты, поражения почек.

Форма выпуска: ампулы по 50 и 100 мг.

Производители: Parke-Devis  Research  Labs  (Великобритания);

Godacke/Parke-Davis (Германия).

_9.2. АСПАРАГИНАЗА  (L-Asparaginase) ..   Синонимы:   Crasnitin, Elspar, Leunase.  Сокращенное название - L-Asa или ASP.  Это фер-ментный препарат,  продуцируется кишечной палочкой  и  бактериями рода Эрвиния. Приводит к истощению L-аспарагина в плазме, необхо-димого опухолевым клеткам,  и торможению синтеза белка.  Препарат циклозависим, эффективен только в фазе G-1.

Вводится внутривенно или внутримышечно.  Противопоказание для назначения - панкреатиты (даже в анамнезе).

Побочные эффекты:  аллергические реакции (у  10%  больных)  - крапивница, лихорадка, в тяжелых случаях - отек гортани, бронхос-пазм, падение АД;  часто тошнота и рвота; панкреатиты (у 5% боль-ных); нарушение  свертываемости крови (снижение уровня фибриноге-на); гепатотоксичность  (преходящие   биохимические   нарушения); сонливость; депрессия в 25% случаев.

Форма выпуска: флаконы по 3000 МЕ, 5000 МЕ и 10000 МЕ.

_9.3. ВИНКРИСТИН     (Vincristine) ..     Синонимы:     Oncovin,

Leurocristine. Это димерный алкалоид,  выделенный из листьев бар-винка розового.  Связывается  с белком тубулином,  что приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и разрыву митотическо-го вереиена (блокирует деление клеток на стадии метафазы).

Вводится строго внутривенно.

Побочные эффекты: нейропатия (гиперестезия, арефлексия, атак-

сия, мышечная слабость, судороги), обратимая алопеция у 20% боль-ных, запоры,  боли  в  животе,  мукозиты,  тошнота,  некрозы  при попадании препарата под кожу, урикемическая нефропатия.

Формы выпуска: флаконы по 0,5, 1,0 и 2,0 мг.

_9.4. ДАУНОРУБИЦИН   (Daunorubicin) ..   Синонимы:    Rubomycin,

rubidomicin, Daunomycin,  cerubidine.  Это  первый  представитель группы антрациклинов.  Выделен из культуры Act. coeruleorubidus в России и  Act.  peucetius в Италии.  Максимально активен в S-фазе (угнетает ДНК-зависимый) синтез РНК;  приводит к образованию сво-бодных радикалов).

Вводится только внутривенно.

Побочные действия: обратимая алопеция, кардиотоксичность (мо-

жет отмечаться после достижения суммарной дозы до 450-550 мг/м2), тошнота и  рвота у 80%  больных,  некрозы при попадании под кожу, флебиты у 5% больных.

Через сутки  после  введения  препарата  моча  окрашивается в красный цвет.

Форма выпуска: флаконы по 20 и 40 мг.

_9.5. ДОКСОРУБИЦИН (Doxorubicin) ..  Синонимы:  Adriblastina RD,

Adriamycin, Rastocin, Rubex, Doxolem, Blastocin. Выделен из куль-туры Streptomyces peucetius (вариант Caesius).  Это антрациклино-вый гликозид. По механизму действия близок к даунорубицину.

Вводится внутривенно. Растворяется в физиологическом растворе из расчета 2 мг в 1 мл.  Растворенный препарат сохраняет свою ак-тивность в течение 24 часов.  Продолжительность введения - не ме-нее 3-5 минут. Не смешивается с другими препаратами в одном шпри-це.

 

· 46 -

Побочные действия:   обратимая   алопеция,  кардиотоксичность (может отмечаться после  достижения  суммарной  дозы  до  450-550 мг/м2), тошнота и рвота у 80%  больных, некрозы при попадании под кожу, флебиты у 5% больных.

Форма выпуска: флаконы и ампулы по 10, 20, 25 и 50 мг.

_9.6. ИДАРУБИЦИН (Idarubicin) ..  Синонимы:  Zavedos,  Idamycin.

Антрациклиновый антибиотик. Индуцирует разрывы в ДНК, взаимодейс-твует с топоизомеразой II и нарушает синтез  нуклеиновых  кислот.  Фазоспецифичен, действует в фазе G-2.

Применяется внутривенно и внутрь.

Побочные действия:  тошнота и рвота, обратимая алопеция, сто-

матиты и другие мукозиты, некрозы при попадании под кожу, обрати-мое повышение уровня трансаминаз.

Форма выпуска:  флаконы по 5 и 10 мг и капсулы по 5,  10 и 25 мг.

_9.7. 6-МЕРКАПТОПУРИН        (Mercaptopurin) ..        Синонимы:

Mercaptopurin, Ismipur, Puri-Netol. Является аналогом естественно встречающегося гипоксантина, предшественника аденина и гуанина. В процессе метаболизма препарата образуется 6-тионизиновая кислота, которая угнетает синтез фосфорибозиламина - начальную фазу синте-за пуринов;  одновременно подавляются обходные пути синтеза (тор-можение синтеза ДНК в пролиферирующих клетках). Активен лишь в S-фазе. 50%  препарата выделяется с мочой, 20% связывается с белка-ми.

Назначается внутрь и внутривенно.

Побочные эффекты:  минимальные (тошнота, рвота, редко 0 муко-

зиты).

Форма выпуска: таблетки по 50 мг.

_9.8. МЕТОТРКСАТ   (Methotrexate) ..   Синонимы:   Amethopterin,

Methopterin, Methylaminopterin, Mexat, Trexan. Это антагонист фо-лиевой кислоты.  Является  представителем класса антиметаболитов.  Угнетает дегидрофолатредуктазу - фермент,  ответственный за внут-риклеточное поддержание тетрагидрофолата, без которого невозможен синтез пуриновых нуклеотидов.  Активен только в S-фазе.  Вводится внутривенно, внутримышечно, внутрь, интратекально.

Побочные действия: мукозиты (требует прерывания терапии), ди-арея (прерывание терапии), язвы желудочно-кишечного тракта, гепа-тотоксичность и/или нефротоксичность.

Форма выпуска:  флаконы по 5, 10, 15, 20, 50, 250, 500 мг и 1 г. Таблетки по 2,5 мг и 5 мг.

_9.9. МИТОКСАНТРОН (Mitoxantrone) .. Синонимы: Novantrone. Отно-сится к синтетическим атрациклинам.  Связывается с ДНК и угнетает ее синтез. Механизм действия еще не расшифрован, однако напомина-ет эффект доксорубицина и рубомицина.

Вводится внутривенно.

Побочные действия:  аллергические реакции - редко, некроз при

попадании под кожу,  флебиты - редко, тошната и рвота, кардиоток-сичность - редко, обратимая алопеция.

Формы выпуска:  флаконы по 10,  20, 25 и 30 мг; в 1 мл содер-жится 2 мг препарата.

_9.10. ТЕНИПОЗИД (Teniposide) .. Синонимы: Vumon, VM-26. Являет-

  ся полусинтетическим     производным     природного      продукта

  эпиподофиллотоксина, получаемого    после    экстрации   растения

podophyllum pellatum. Останавливает клеточное деление в метафазе, является ингибитором топоизомеразы-ll.

Вводится внутривенно капельно в течение 30-50 минут в  500 мл физиологического раствора или 5%-ного раствора декстазы.

 

· 47 -

Побочные действия: тошнота, рвота, обратимая алопеция, стома-титы, снижение АД при быстром введении, некрозы при попадании под кожу.

Форма выпуска: ампулы 50 мг.

_9.11. ТИОГУАНИН (Thioguanine) .. Синонимы: Lanvis, Tabloid. От-

носится к группе антиметаболитов. Прерывает на ранних этапах био-синтез пурина. Всасывается до 30% дозы.

Назначается внутрь.

Побочные эффекты минималььные (тошнота,  некоторое  повышение

уровня мочевой кислоты).

Формы выпуска: таблетки по 40 мг.

_9.12. ТРАНСРЕТИНОЕВАЯ    КИСЛОТА    (Tretinoin) ..    Синонимы:

Vesanoid, ATRA.  Это природный метаболит  ретинола  (представляет собой полностью  трансретиноевую  кислоту).  Принадлежит к классу ретиноидов - веществ, структурно связанных с витамином А. Индуци-рует дифференцировку  опухолевых  промиелоцитов  в  гранулоциты и последующий их апоптоз.

Назначается внутрь.

Побочные эффекты:  «синдром ретиноевой  кислоты»,  явялющийся

потенциально фатальным:  нейтрофильный гиперлейкоцитоз с формиро-

  ванием тромбозов,  легочного  лейкостаза  (острый   респираторный

  дистресс-синдром); появление   лихорадки,   признаков  печеночной

и/или почечной недостаточности (наблюдается у 25-30%  больных  на фоне терапии препаратом); сухость кожи и слизистых оболочек; дер-матит; обратимая алопеция;  транзиторное повышение уровня транса-миназ; головная боль, головокружение, возбуждение, депрессия, на-рушения зрения и слуха (редко).

Форма выпуска: капсулы по 10 мг.

_9.13. ЦИКЛОФОМФАМИД  (Cyclophosphamide) ..  Синонимы:  Endoxan,

Cyclophoshan, Cytoxan. Нарушает синтез ДНК.

Назначается внутрь, внутримышечно, внутривенно.

Побочные действия: тошнота и рвота, циститы, обратимая алопе-

ция, кардиотоксичность - редко.

Форма выпуска:  таблетки по 25 и 50 мг,  флаконы по 100, 200, 500 мг, 1,0 и 2,0 г.

_9.14. ЦИТОЗАР   (Cytozar) ..   Синонимы:  Cytosine-arabinoside, Cytarabine, Alexan,  Cytonal.  Сокращенное название - Ara-C.  Это пиримидиновый нуклеозид.  В процессе превращения Ara-C образуется активный метаболит,  который угнетает Днк-полимеразу,  вследствие чего нарушается  синтез  ДНК.  Активен  в  фазе  перехода из G1 в S-фазу и в S-фазе.

Вводится внутривенно, подкожно и интратекально.

Побочные действия:  подъем температуры,  тошнота и рвота, ал-

лергические высыпания,  кожный зуд, тромбофлебиты, боли в животе, конъюнктивиты (у 10-15% больных), мукозиты - редко.

Форма выпуска: флаконы по 40, 100, 500 и 1000 мг.

_9.15. ЭТОПОЗИД (Etoposide) .. Синонимы: VP-16, Lastet, Vepesid,

Etosid. Относится к группе алкалоидов. Является полусинтетическим производным подофиллотоксина, тормозящим вступление клеток  в  ми-тоз. Действует  в  фазе G-2,  нарушает образование микротрубочек.  Является антагонистом топоизомеразы-ll - фермента, отвечающего за скручивание и связь спиралей ДНК.

Назначается внутрь и внутривенно.

Побочные действия,  снижение АД при быстром введении, обрати-

мая алопеция,  тошнота и рвота, стоматит и поражения периферичес-кой нервной системы - редко.

Форма выпуска:  флаконы и ампулы по 50 и 100 мг,  капсулы  по

 

· 48 -

25, 50 и 100 мг.

2РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ

Медицинская реабилиация больных острыми лейкозами -  это  все этапы лечения  острых лейкозов,  соблюдение основных правил тера-пии: программность,  этапность и постоянное диспансерное наблюде-ние с необходимой терапевтической коррекцией.

Трудовая реабилитация - это  правильное  определение  степени сохранения трудоспособности больного и реализации комплекса меди-косоциальных мер для ее максимального  восстановления.  В  период первой атаки  заболевания  в  случае  недостаточной эффективности проводимой терапии период нетрудоспособности больного может  пре-высить 4 месяца.  В таких случаях, как это предусмотрено законом, показан переход больного на инвалидность.  Однако,  при эффектив-ности терапии и ее удовлетворительной переносимости можно ставить вопрос о долечивании, если есть реальная надежда, что больной че-рез 2-3 месяца может возобновить трудовую деятельность.  В случае осуществления перевода больного на инвалидность,  если в  дальней шем удается получить ремиссию,  целесообразно рекомендовать паци-енту попробовать облегченную работу.  В дальнейшем  возможно  при сохранении III группы инвалидности возобновить работу в облегчен-ных условиях.

При достижении стабильной ремиссии человек возвращается к по-сильной трудовой деятельности.  Возобновление трудововй  деятель-ности больными острым лейкозом должно быть только добровольным, в соответствии с их желанием и физическими возможностями.  Толь при этом условии трудовая нагрузка будет дополнительным положительным психологическим фактором.

_ 2ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз  -  опухоль,  возникающая   из   кле-ток-предшественников миелопоэза.  Клеточный субстрат - гранулоци-ты, преимущественно нейтрофилы.  Заболевание проходит  2  стадии: развернутую доброкачественную  (моноклоновую) и терминальную зло-качественную (поликлоновую)

_КЛИНИКА. . Стадии заболевания.  Истинной начальной стадии обна-ружить не удается.  Диагноз всегда ставится в развернутой стадии.  Первый симптом  - нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоци-тов и промиелоцитов на фоне нормального самочувствия. Иногда пер-вый симптом - тяжесть,  небольшая боль в левом подреберье.  Селе-зенка увеличена.   При   прогрессировании    болезни    нарастает лейкоцитоз, увеличивается селезенка, печень, ухудшается самочувс-твие (слабость,  утомляемость, потливость), заболевание переходит в терминальную стадию.  Быстрый рост селезенки при водит к ее ин-фарктам, перисплениту.

Картина крови:  развернутая стадия - нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов.  Количество тромбоцитов может быть нормальным, пониженным, повышенным.

Костный мозг  богат  клеточными  элементами,  преимущественно гранулоцитами, соотношение лейко/эритро 10:1,  20:1.  Свойственно появление Ph-хромосомы (филадельфийская), которая присутствует во всех клетках костного мозга - гранулоцитах,  моноцитах, эритроме-гакариоцитах. Гематологические изменения  в  терминальной  стадии представлены бластным  кризом  -  быстрым  нарастанием содержания бластов в костном мозге и крови. Бластный криз может быть миелоб-ластным, миеломонобластным,   эритробластным,  мегакариобластным.

 

· 49 -

При одном из вариантов может быть «моноцитарный криз»,  иногда  - резкое увеличение  процента эозинофилов и базофилов.  Хпрактерным признаком терминальной стадии являются осколки ядер  мегакариоци-тов.

Развитие терминальной стадии меняет всю гематологическую кар-тину болезни,  она характеризуется опухолевой прогрессией процес-са, наступает    тромбоцитопения,    лейкопения.     «Деформация» лейкоцитарной формулы - процент миелоцитов, промиелоцитов, бласт-ных клеток увеличивается,  а процент сегментов  и  палочкоядерных уменьшается.

Одно из проявлений -  лейкемоиды  в  коже.  Как  правило  они представлены бластными  клетками,  однако,  могут  быть из зрелых гранулоцитов. Лейкемоиды выглядят слегка приподнимающимся над по-верхностью кожи пятном коричневого или розового цвета, консистен-ция плотная, узлы безболезненные. Появление лейкемоидов определя-ет терминальную стадию,  т.к.  отражает возникновение нового типа клеток, лишенных тканевой специфичности. Может развиваться нейро-лейкемия.

Другим очагом роста являются лимфоузлы,  где развиваются  со-лидные опухоли  типа сарком.  Очаги саркомного роста могут возни-кать в любом органе,  вызывая нарушение его функции,  и в костной ткани.

Важнейшими признаками терминальной стадии  являются  развитие резистентности к  ранее  эффективному цитостатическому препарату, появление уродливых бластных клеток,  миелемия, оссалгии, инфаркт селезенки, лейкемические  пролифераты  в коже,  нервных корешках.  Все эти процессы отражают процесс поликлоновости.

Критерии ремиссии при хроническом миелолейкозе: полная ремис-сия - лейкоциты менее 10000 в  1  мкл,  число  тромбоцитов  менее 450000 в 1 мкл, исчезновение спленомегалии; частичная - лейкоциты менее 20000 в 1 мкл,  тромбоцитоз, спленомегалия и наличие незре-лых клеток могут персистировать.

_ЛЕЧЕНИЕ. . В развернутой стадии - миелосан (милеран, бисульфан)

4-6 мг в день.  Неотложным правилом является уменьшение дозировки

вдвое при снижении уровня лейкоцитов наполовину от исходной вели-

чины и отмены лечения (ЛЦ 20х10 9/л), а затем переход к поддержи-

вающим дозам. Показателями эффективности миелосантерапии является

уменьшение признаков интоксикации,  сокращение селезенки. В тече-

ние первых 2-3 недель лечения количество лейкоцитов в крови может

возрастать иногда вдвое против исходного, состав клеток омолажди-

вается, затем падает (это показатель эффективности терапии). Курс

лечения  4-5 недель.  Когда уровень лейкоцитов в крови становится

близким к нормальному, можно пользоваться поддерживающим методом:

полная отмена миелосана (2 мг 1-2 раза в неделю) или интермитиру-

ющим методом:  полная отмена миелосана после снижения  лейкоцитов

до  10х10  3  - 10 х10 3 в 1 мкл и возобновление лечения обычными

дозами препарата, когда число лейкоцитов вновь повысится до 40х10

3              -  50х10  3  в 1 мкл.  Миелосан действует на стволовую клетку, уменьшая массу лейкозных клеток, останавливает их продукцию. Дли-тельное  применение миелосана ведет к повреждению клеток эпителия большинства органов,  особенно бронхов,  легочных альвеол,  шейки матки, появляется пигментация кожи, аменорея.

Наряду с миелосаном в терапии развернутой  стадии  используют

миелобромол, 6-меркаптопурин,   гексафосфамид,   гидроксимочевину

(гидреа). Эти препараты действуют на более низкие уровни гемипоэ-

за, чем  миелосан.  Поэтому  эффект  от  приема  этих  препаратов

(уменьшение массы клеток, снижение лейкоцитоза в крови) наступает

 

· 50 -

раньше. Однако  он менее стабильный.  Миелобромол дают в дозе 250 мг в день в течение 2-3 недель.  Доза 6-меркаптопурина -  100-15-мг в день, гидроксимочевины - 1000-2500 мг (20-30 мг/кг/сут).

При умеренном лейкоцитозе,  но выраженной спленомегалии пока-зано назначение  допана по 6-10 мг/сут один раз в неделю (на курс 60-80 мг) или  гексафосфамида  по  20-30  мг/сут  (курсовая  доза 300-600 мг).  Хороший эффект достигается применением продимина по 200-300 мг/сут (на курс 6-8 г).

Положительные результаты при ХМЛ,  вплоть до ликвидации клона клеток, содержащего  Ph-хромосому,  дает  применение  интерферона (ИФ). Известно, что альфа-ИФ ингибирует рост колоний гранулоцитов и моноцитов,  а гамма-ИФ воздействует на стволовую клетку,  также интерфероны обладают следующим действием: иммуномодулирующим, ин-гибиция онкогенов, биомодуляция действия цитостатиков, противови-русная активность.  Комбинация альфа и гамма-ИФ обладает синерги-ческим антипролиферативным действием.

Применяется следующая схема лечения альфа-ИФ при ХМЛ:

1-3-й день: 3 млн МЕ/сут.

4-6-й день: 6 млн МЕ/сут.

7-84-й день: 9 млн МЕ/сут.

Вводится подкожно   или   внутримышечно  на  протяжении  8-12 недель, после чего врач должен решить,  следует ли продолжить те-рапию. В случае положительного эффекта лечение продолжается до 12 -18 месяцев.  Критерии ответа на лечение интерфероном: полная ци-тогенетическая ремиссия  - уровень лейкоцитов и размеры селезенки соответствуют указанным в начале изложения лечения ХМЛ  и  полное исчезновение филадельфийской хромосомы;  частичная цитогенетичес-кая ремиссия - уровень лейкоцитов и  селезенки  указаны  выше,  а также подавление  филадельфийской  хромосомы  до уровня менее 35% клеток. Незначительная  цитогенетическая  ремиссия  соответствует меньшей степени подавления. Гамма-интерферон вводится в дозе 0,25 -0,5 мг/м2 ежедневно в течение 3-12 месяцев. Критерии те же.

Побочное действие ИФ:  слабость, лихорадка, миалгия, гипотен-зия, спазм сосудов,  артриты, повышение уровня трансаминаз. Тера-пию интерфероном можно сочетать с цитостатическими препаратами.

В настоящее время единственным методом,  дающим шанс  полного излечения больных ХМЛ,  является трансплантация костного мозга от генетически идентичных близнецов или от HLA-  идентичных  близких родственников после  активной иммунодепрессивной подготовки общим облучением тела в дозе 10-14  Гр  и  цитостатическими  средствами (циклофосфан по  60  мг/кг в течение 2-х дней).  Для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» применяют метотрексат, цик-лоспорин или оба этих препарата.

В период  _бластного криза . терапевтическая  тактика  такая  же, как и  при  остром лейкозе.  При миелобластном варианте бластного криза используют сочетание цитозара и рубомицина (схемы «7+3», «5 +2»), при лимфобластном,  монобластном - соответственно изложению лечения вариантов в разделе «острые лейкозы».

2ОСТЕОМИЕЛОФИБРОЗ (ОМФ)

(синонимы: остеомиелосклероз, сублейкемический миелоз)

Вариант хронического лейкоза м поражением клетки-предшествен-ницы миелопоэза,  проявляющийся панмиелозом, прогрессирующим мие-лофиброзом и остеомиелосклерозом, трехростковой метаплазией селе-зенки и печени.

Гистологическое исследование     костного     мозга     после

 

· 51 -

трепанобиопсии устанавливает морфологическую стадию заболевания.

I стадия  - неравномерная пролиферация клеток гранулоцитарно-го, эритроидного и мегакариоцитарного ростка с очагами  ретикули-нового миелофиброза;

II стадия - очаги грубоволокнистого коллагенового миелофибро-за, островки гемопоэза с преобладанием мегакариоцитов;

III стадия - остеомиелосклероз.

_Клиника. . Заболевание   развиается  постепенно.  Больные  чаще

обращаются в стадии развернутых клинических проявлений с выражен-ной спленомегалией. Одним из ранних признаков является гипертром-боцитоз, возможно тромбозы в  различных  органах.  Рентгенография костей устанавливает эндостальный склероз.

_В начальной . (эритремической)  стадии  заболевания  отмечается трехростковая гиперплазия  кроветворения.  Лейкоцитоз невысокий с умеренным сдвигом до миелоцитов, метамиелоцитов, повышенное коли-чество базофилов и эозинофилов.

В дальнейшем (II стадия) показатели красной  крови снижаются, возникает анемия. Она обусловлена уменьшением участков эритропоэ-тической ткани в связи с развивающимся миелофиброзом.  Гипертром-боцитоз и лейкоцитоз сменяются тромбоцитопенией и лейкопенией.

Терминальная (III стадия) характеризуется появлением бластов, тяжелым общим состоянием больного.

В  _диагностике . решающее значение имеет гистологическое  иссле-дование трепанобиоптата.

_Лечение. . В начальной стадии заболевания специфическая терапия не проводится.  При  прогрессировании  процесса назначают лечение цитостатиками: гидреа по 500 мг - 2 г ежедневно или  через  день, миелосан по 2-4 мг/сут,  миелобромол по 125-250 мг/сут,  продимин 100-200 мг/сут,  циклофосфан 200-400 мг/сут в сочетании с  глюко-кортикоидными гормонами  (преднизолон  20-60  мг/сут).  Последнее время применяют лечение интерфероном, как и при ХМЛ. При выражен-ной анемии, тромбоцитопении - вливание компонентов крови.

Лучевая терапия на селезенку (в суммарной дозе  600-700  рад) имеет ограниченное применение, так как при этом возможно развитие глубокой цитопении.

Спленэктомию проводят  лишь  в крайних случаях - при огромных ее размерах и синдроме сдавления,  при повторяющихся гемолитичес-ких кризах, выраженном гиперспленизме.

Отмечены хорошие результаты после  трансплантации аллогенного костного мозга.

_ 2ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ. . 0  (ХЛЛ).  Это  зрелоклеточная опухоль иммунокомпетентной системы, субстрат опухоли - зрелые лимфоциты в основном В-популяции (95%).  Особенностью лимфоцитов при ХЛЛ явя-лется их функциональная неполноценность.

Хромосомные аномалии:  трисомия 13 зромосомы, транслокация 11 на 14 хромосому.

_Клинические стадии .  хронического  лимфолейкоза.  В  начальной

стадии - незначительное увеличение лимфатических узлов  одной или

двух групп,  лейкоцитоз 30х10 3 - 50х10 3 в 1 мкл,  на протяжении

месяцев не обнаруживается прогрессирование.  Развернутая II  ста-

дия: выраженный  лейкоцитоз,  прогрессирующее  и генерализованное

увеличение лимфатических узлов,  рецидивирующие инфекции, аутоим-

мунные цитопении.  III  стадия - терминальная (выраженная анемия,

тромбоцитопения, инфекционные осложнения в 60%  случаев, гипогам-

маглобулинемия, иммунные  конфликты  (аутоиммунная гемолитическая

анемия, аутоиммунные тромбоцитопении).  При множественных  укусах

 

· 52 -

комаров - дерматит, зуд.

Частые осложнения - опоясывающий лишай, экссудативные плеври-ты, инфильтрация  8-й  пары  черепно-мозговых  нервов (ослабление слуха, чувство «заложенности»,  шум в  ушах).  Возможно  развитие нейролейкемии (инфильтрации   мозговых   оболочек).  Радикулярный синдром встречается в терминальной  стадии.  Больные  погибают  в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями,  нарастающим истоще-нием, геморрагическим синдромом, анемией, саркомным ростом.

Терминальная стадия   характеризуется  угнетением  нормальных ростков кроветворения, тотальным замещением костного мозга бласт-ными клетками.  Переход  хронического лимфолейкоза в терминальную стадию редко проявляется развитием саркомного роста в лимфатичес-ких узлах (плотный, каменистый, инфильтрирует соседние ткани, вы-зывает отек и болевой синдром).  Нередко  повышение  температуры.  Такие узлы могут располагаться в подкожной клетчатке лица,  туло-вища, конечностей.

_КЛАССИФИКАЦИЯ ХЛЛ

По международной системе (Binet и соавт,  1981),  ХЛЛ делится

на 3 стадии (A, B, C).

А - распространенность процесса ограничивается  1-2  лимфати-ческими полями; гемоглобин более 10 г/дл, тромбоциты более 100х10 9/л.

В - генерализофанное поражение трех и более групп лимфоузлов, печени, селезенки; гемоглобин более 10 г/дл, тромбоциты более 100 х10 9/л.

С - анемия,  тромбоцитопения, выраженное поражение любого ко-личества лимфоузлов.

_ФОРМЫ ХЛЛ

1.             Доброкачественная форма

2.             Костномозговая форма

3.             Опухолевидная форма

4.             Пролимфоцитарная форма

5.             Т-форма

6.             В-форма

7.             Волосатоклеточный лейкоз

8.             Спленомегалическая форма

_ДИАГНОЗ . ХЛЛ  устанавливается на основании лейкоцитоза с абсо-лютным лимфоцитозом (более 10х10 9/л и более 30%  в костном  моз-ге), лимфоаденопатии,  гепатоспленомегалии, характерный признак - тени Гумпрехта. Фенотип лейкоцитов: CD19, CD20, CD5.

Продолжительность жизни в среднем 5-6 лет, в отдельных случа-ях - 10-12 лет.

_Характеристика отдельных форм хронического лимфолейкоза

1.             Доброкачественный вариант определяется по следующим  приз-накам:

· отсутствие в формуле лимфобластов

· отсутствие  угнетения нормальных ростков кроветворения (нет анемии, тромбоцитопении)

· лимфоузлы мягкие,  лишь слегка уплотнены,  нет значительных конгломератов

· нет значительного увеличения печени

· соматическое состояние больного  вполне  удовлетворительное

(температура нормальная,  масса  тела не снижается,  трудоспособ-ность сохранена)

· инфекционные осложнения редки

 

 

· 53 -

2.             Волосатоклеточный лейкоз.  Субстрат - клетки В-лимфоцитар-ной природы.  Морфологическая  особенность - наличие неправильных ворсинчатых выступов цитоплазмы.  Клинические особенности: лейко-цитоз невелик (3х10 3 - 5х10 3 в 1 мкл),  иногда лейкопения. Про-цент лимфоцитов повышен.  Нормохромная  анемия,  тромбоцитопения.  Лимфоузлы увеличены умеренно, селезенка - значительно, в 50% слу-чаев увеличивается и печпень. Течение различное. Наблюдается гра-нулоцитопения, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.

3.             Форма Сезари - относится к хроническому лимфолейкозу из Т-лимфоцитов. Эта форма характеризуется прогрессирующей лимфатичес-кой инфильтрацией кожи, проявляющейся эритемой, зудом, повышенной десквамацией эпителия,  опухолевыми разрастаниями. Инвалидизирует больного поражение кожи.

_ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА Цитостатическая терапия (в начальной стадии не назначается).

_Хлорбутин . 6-12 мг в день (хлорамбуцил, лейкеран) в течение 4-

8 недель, перерыв 4-6 недель. Поддерживающая терапия 2 мг 1-2 ра-за в неделю.

_Циклофосфан .. Более показан при генерализованной лимфоаденопа-тии. 200-400 мг внутрь или в/мышечно 1 раз в день или через день.  Суммарно 8-15 мг.  Если эффект отсутствует после введения 3-5  г, то дальнейшее   применение   прекращают.  Поддерживающая  доза  - 200-400 мг 1 раз в неделю.

_Фотрин . 10-15 мг/сут внутривенно и внутримышечно (курсовая до-за 80-300 мг).

_Спиробромин . (наиболее   эффективен  при  поражении  кожи)  по 300-500-800 мг/сут внутривенно и внутримышечно.

_Пафенцил . 25 75 мг/сут (курсовая доза 500-1200 мг).

_Преднизолон . назначают самостоятельно редко (показан при ауто-иммунных гемолитических осложнениях и цитопении), доза 60-120 мг/ сут.

_Комбинации препаратов . (чаще при опухолевом варианте,  пролим-фоцитарном).

· _COP .: циклофосфан в течение 5-ти дней в суточной дозе 400 мг

/м2, винкристин 1,4 мг/м2 в первый день, преднизолон в течение 5-ти дней в суточной дозе 40 мг/м2. Интервалы между циклами 2-4 не-дели.

· _CHOP .: циклофосфан 750 мг/м2 в первый день, адриамицин 50 мг

/м2 в первый день,  винкристин 1,4 мг/м2 в первый день, преднизо-лон 60 мг/м2 внутрь 5 дней.

В последние  года  успешно  применяется  препарат   _флюдарабин (кладрибин, пентостатин)  преимущественно  при  волосатоклеточном варианте ХЛЛ и резистентных к лечению  формах  в  дозе  25  мг/м2 в/венно капельно в течение 30 минут 5 дней. Повторные курсы с ин-тервалом в 4 недели.

При волосатоклеточном лейкозе хорошие результаты дает терапия интерфероном в дозе 3-6 млн МЕ п/кожно ежедневно 1  месяц  и  при хорошем ответе  лечение  продолжают до года в дозе 3 млн МЕ через день.

Локальная лучевая  терапия.  Облучение  селезенки в суммарной дозе 600-1500 рад (7-10 Гр), при суточной дозе 150-200 рад.

При меняют также лейкоферез. Курс 5-8 сеансов.

2ПОЛИЦИТЕМИЯ

Хронический лейкоз с поражением на уровне  клетки,  предшест-венницы миелопоэза,  с  панмиелоцитозом  и преимуществом красного ростка кроветворения.

 

· 54 -

_Этиология и патогенез. .  Цитогенетические аномалии: трисомия в 8 и 9 паре хромосом, делеция 13 и 12 хромосом.

_Клиника. . Начало постепенное:  нарастание плеторического синд-рома (шум в ушух, зуд кожных покровов, повышение АД).

_Стадии .:

I начальная (5 лет):

· селезенка не пальпируется

· умеренный эритроцитоз

· умеренная плетора

· в костном мозге панмиелоз

· сосудистые и тромботические осложнения возможны, но не часты II эритремическая (10-15 лет):

А. Без миелоидной метаплазии селезенки

· общее состояние нарушено

· выраженная плетора (Hb 200 г/л и более)

· спленомегалия

· тромботические осложнения (инсульт,  инфаркт миокарда, нек-розы кончиков пальцев)

· панмиелоз

· эритромелалгии (боли в конечностях и костях)

В. С миелоидной метаплазией

· гепатоспленомегалия

· плетора выражена умеренно

· панмиелоз

· повышенная кровоточивость

· тромботические осложнения III анемическая:

· анемический с-м (даже панцитопения)

· выраженный миелофиброз

· печень, селезенка увеличены

ИСХОДЫ заболевания:  острый лейкоз,  хронический миелолейкоз, остеомиелофиброз.

_Диагностика .:

· клиника

· спленомегалия

· трепанобиопсия  (преобладание  кроветворения  над   жировой тканью)

· увеличение гематокрита (в норме Ht у м  -  40-48%,  у  ж  -

36-42%)

· увеличение ОЦК, ОЦЭ и относительное снижение ОЦП, определя-ют с помощью введения AI, меченного I 131 ( увеличение массы цир-кулирующих эритроцитов (у мужчин - более 36 мл/кг, у женщин - бо-лее 32 мл/кг)

· спленомегалия

· лейклоциты более 12 тыс.  (при отсутствии инфекции и инток-сикации)

· тромбоцитоз более 400000 в 1 мкл

(Лейкоцитоза и тромбоцитов может и не быть).

_Дифференциальная диагностика с эритроцитозами

I.             Вторичные абсолютные эритроцитозы  (вследствие повышенного образования эритропоэтинов).

1)            При  генерализованной  тканевой  гипоксии  (гипоксические, компенсаторные): а) с артериальной гипоксемией:  «высотная» болезнь, хроничес-кие обструктивные  заболевания легких,  врожденные «синие» пороки сердца, артерио-венозные соустья, с-м Пиквика, карбоксигемоглоби-немия (преимущественно вследствие курения табака);

 

 

· 55 -

б) без артериальной гипоксемии (гемоглобинопатии с повышенным сродствлм к кислороду).

2)            При опухолях (паранеопластические):  гипернефроидный  рак, гемангиобластома мозжечка,  гепатома, миома матки, опухоли корко-вого и мозгового слоев надпочечников,  киста гипофиза, мускулини-зирующие опухоли яичников.

3)            При локальной ишемии почек: кисты почек, гидронефроз, сте-ноз почечных артерий.

II.            Втоичные относительные,  гемоконцентрационные эритроцито-зы: стресс-эритроцитоз, прием мочегонных, рвота, понос.

III.          Первичный эритроцитоз -  семейный  (немиелопролифератив-ный), неясной этиологии.

_ЛЕЧЕНИЕ .:

1.             Кровопускание  по  500  мл через 3-4 дня с последующим или предварительным возмещением объема крови реополиглюкином. У пожи-лых удаляют только 350 мл однократно и интервалы удлиняются.

2.             При наклонности к тромбозам - гепарин по 5 тыс.  ЕД 4 раза в день подкожно.

3.             Имифос 50 мг в/в через день (суммарно 400-600 мг).

4.             Миелобромол 250 мг 1 раз в 2-3 дня.

5.             Хлорбутин 6-10 мг/сут (суммарно 400-350 мг).

6. Дезагреганты:   курантил   150  мг/сут,  аспирин  0,15-0,3 мг/сут, трентал по 0,1 г х 3 раза в день, тиклид по 1т х 2 раза в день.

7.             Аллопуринол 0,1 х 3 раза в день.

8.             Цитаферез  (удаляют  1-1,5 л эритроконцентрата 1 раз в 5-7 дней).

Терминальную стадию  лечат  в  зависимости  от преобладающего клинического синдрома и осложнений.

2МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА 0 (плазмоцитома, парапротеинемический ге-мобластоз)

Множественная миелома -  это  опухоль  системы  В-лимфоцитов, дифференцирующихся до плазматических клеток,  секретирующих имму-ноглобулины.

Заболевание имеет моноклоновое происхождение.  Максимум забо-леваемости приходится на пятое-шестое десятилетие. Распространен-ность заболевания: США 4:100000 населения, Россия 3:100000, Китай 1:100000. Выживаемость без лечения - 1 год,  с лечением - 3 года.  Пятилетняя выживаемость только у 5%.

Выделяют солитарную плазмоцитому (костную и внекостную),  ге-нерализованную плазмоцитому:  диффузно-очаговую форму (60%), диф-фузную (24%),  множественно-очаговую (15%), редкие формы (склеро-зирующая, висцеральная 1%). Обязательный признак - патологический иммуноглобулин в сыворотке крови или моче больных (моноклональная иммуноглобулинопатия).

G - миелома - 55-65%

А - 20-25%

Д - 2-5%

М - 0,5%

Несекретирующая миелома - 1-4%

Болезнь легких цепей - 12-20%

Диклоновые миеломы - 1-2%

_Клиническая картина ..  Различают две фазы болезни:  _первую ., ха-

рактеризующуюся соматической  компенсацией,  медленным  развитием

остеодеструктивного процесса,   нормальными  показателями  крови,

стабильно невысоким уровнем  иммуноглобулина,  сохранностью  нор-

 

· 56 -

мальных иммуноглобулинов; и  _вторую ., когда быстро нарастает разру-шение костей,  появляются метастазы во внутренних органах,  уро-вень патологических  иммуноглобулинов повышается,  а нормальных падает, отмечается анемия,  тромбоцитопения, нарастает миеломная нефропатия.

_I .  _стадия . - гемоглобин более 100 г/л, нормальное содержание кальция в сыворотке крови,  отсутствие остеолиза или солитарных очагов, низкий уровень М-компонента; иммуноглобулин джи менее 50 г/л, иммуноглобулин А менее 30 г/л,  белок Бенс-Джонса в моче ме-нее 4 г/24 часа опухолевая масса до 0,6 кг/м 2 (примечание: 10 12 клеток опухоли приблизительно составляют 1 кг).

_II .  _стадия . - средняя между 1 и 3.

_III .  _стадия . - гемоглобин менее 85 г/л, кальций в сыворотке более

12 мг/100 мл,  выраженный  остеодеструктивныый  процесс,  высокие

уровни М-компонента,  иммуноглобулин джи > 70 г/л, иммуноглобулин

А > 50 г/л (норма иммуноглобулинов: джи - 14 г/л, М - 0,58 г/л, А

· 1,2 г/л), белок Бенс-Джонса более 12 г/24 часа.

Дополнительный признак  -  функция  почек:  креатинин  >  180 мкмоль/л - Б стадия (1Б,  2Б,  3Б),  креатинин < 180 мкмоль/л - А стадия (IА, IIА, IIIА).

_ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

_Костно-мозговой синдром .. Рентгенологические признаки разруше-

ния костного  вещества (так как миеломные клетки выделяют остеок-ластактивирующий фактор),  иногда очаговый или диффузный остеоск-лероз.

Гистологически -  костный  мозг  гипертрофирован,  миеломные узлы четко  отграничены  от  норммального костного мозга,  часто вокруг них - склероз стромы.

Картина крови: анемия, лейко-, нейтропения, часто абсолютный моноцитоз, иногда эозинофилия.

Висцерральные поражения:  гепато- и (или) спленомегалия. Опу-холевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться  практи-чески во всех органах (5-13%).

_Синдром белковой патологии .. Миеломная нефропатия (парапротеи-немический нефроз). Клиника складывается из протеинурии, а затем почечной недостаточности. Нет признаков нефротического синдрома.  Может быть некронефрооз. У больных выявляется параамилоидоз, пор-ражающий органы,  богатые коллагеном:  адвентицию сосудов,  мышцы (сердце, язык),  дерму, сухожилия и суставы. Общий уровень альбу-мина снижен (диспротеинемия).

_Синдром недостаточности  антител ..  Характерно снижение уровня нормальных иммуноглобулинов.   Вторичная   гипогаммаглобулинемия сопровождается синдромом  недостаточности  антител  (инфекционные осложнения). В ряде случаев могут быть тромбоцитопенические кро-вотечения.

_Синдром повышенной вязкости .. Характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек,  геморрагической  ретинопатией,  расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока.

Гиперкальциемия встречается чаще в терминальных стадиях, осо-бенно при азотемии.  Клинически - тошнота, рвота, сонливость, по-теря ориентации, иногда - психические нарушения, сопорозное сос-тояние, кома.

Периферическая сенсорная  нейропатия - нарушение тактильной и болевой чувствительности, парестезии.

Диагноз основывается   на   морфологическом  (цитологическом) подтверждении опухолевого процесса плазмоклеточной природы и вы-явлении продуктов синтеза опухолевых клеток - иммуноглобулинов.

 

· 57 -

Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают  отчет-ливую миеломно-клеточную  пролиферацию (более 10%) для постановки диагноза также необходимо: 1) высокая парапротеинемия (иммуногло-булин больше 90 г/л); 2) протеинурия с наличием белка Бенс-Джонса.

_По течению различают:

1.             Тлеющую множественную миелому без признаков прогрессирова-ния в течение многих месяцев (лет).

2.             Медленно прогрессирующую.

3.             Быстро прогрессирующую - «агрессивную»,  в том числе  мно-жественную миелому - сапкому и острый плазмобластный лейкоз.

_ЛЕЧЕНИЕ .: цитостатические  средства  (химиопрепараты,  лучевая терапия), кортикостероидные и анаболические гормоны, ортопедичес-кие мероприятия,  лечебная физкультура, комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения.

Основные принципы проведения цитостатической терапии: 1) под-бор цитостатических  препаратов (или комплекса средств) по объек-тивным критериям эффективности (снижение концентрации парапротеи-на в  сыворотке  более,  чем  на  50%,  снижение  экскреции белка Бенс-Джонсона более, чем на 50%, уменьшение площади опухолей, оп-ределяемой произведением двух наибольших диаметров,  на 50% и бо-лее, появление рентгенологических  признаков  заживления  костных деструкций); 2) непрерывное применение подобранной схемы со стро-гим соблюдением доз и сроков ее проведения после  достижения  эф-фекта чв  течение  2  лет;  3) переход к другому цитостатическому препарату при появлении признаков прогрессирования на фоне  лече-ния прежними цитостатиками.

_Основные схемы цитостатиченской терапии ..

А. Пролонгированная  терапия умеренными дозами с поддерживаю-щим лечением ударными прерывистыми курсами (показана в поздно ди-агностированных случаях  без  признаков «агрессивности»,  то есть III стадия, медленно прогрессирующее течение.

1.             MP - мелфалан (алкеран), преднизолон.

Алкеран  7,5-10 мг/сут внутрь или через день.  Курс  200-250 мг.

Преднизолон  6 - мг/сут внутрь 7-10 дней, затем медленное снижение  до  дозы  15 мг в день,  которая сохраняется до конца курса. Поддерживающее лечение по схеме 1Б.

2.             MPV, то же , что и в протоколе 1, + винкристин в  дозе  1 мг/м2 1 раз в 2 недели. Поддерживающее лечение по схеме 2 Б.

Б. Ударная прерывистая терапия (показана при  медленно  прог-рессирующей миеломе  в I и II стадиях и для поддерживающего лече-ния).

1.             MP - алкеран 15 мг/день внутрь с 1-го по 4-й день,  пред-низолон 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 4-й день  со  снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день. Перерыв 4-6 недель.

2.             MPV - то же, что и в протоколе 1Б +  винкристин  1  мг/м2 внутривенно на 9-14 день курса.

3.             CP и CPV -  замена  алкерана циклофосфаном (400 мг в день в/в с 1-го по 4-й день).

В. Полихимиотерапия (показана при быстро прогрессирующей мно-жественной миеломе, первичной и вторичной резистентности к прото-колам MP или MPV.

1.             Программа M-2 (VBMCP).

Винкристин 1,5-2 мг внутривенно в 1-й день

BXNU (Carmustin) 1 мг/кг внутривенно в 1-й день или  CCNU

 

· 58 -

(белюстин) 80-120 мг внутрь в 1-й день

Циклофосван 800-1200 мг внутривенно в 1-й день

Алкеран (мелфалан) 10 мг внутрь с 1-го по 7-й или с  1-го

по 10-й день

Преднизолон 1 мг/кг внутрь с 1-го по 7-й день, далее рав-

номерное снижение дозы до 21-го дня курса, отмена на 22-й

день

Перерыв 3-4 недели после отмены преднизолона.

2.             M-2 + адриабластин (AVBMCP)

То же, что в программе M-2 + адриабластин  внутривенно  в

1-й день курса 30-50 мг/м2

3.             VAD (используется при резистентности MM  к  вышеуказанным схемам и являющийся методом выбора при агрессивной миело-ме и некупирующеся почечной недостаточности).  Винкристин 0,4 мг/м2 в 1-4-й дни постоянное  внутривенное введение через двухходовый катетер при помощи инфузомата.  Адриабластин 9 мг/м2 в 1-4-й дни постоянное  внутривенное введение так же.

Дексаметазон 40 мг внутрь в один прием утром в 1-4-й дни, 9-12-й, 17-20-й дни.

Начало следующего курса на 28-й день.

Резистентность к вышеуказанным протоколам  является признаком

полирезистентности опухоли  к химиопрепаратам.  При этом пытаются использовать следующие препараты: верапамил 10 мг/24 часа в тече-ние 120 часов через катетер; циклоспорин А, тамоксифен, интерлей-кин-2, моноклональные антитела к гликопротеину полирезистентности P-170 и  к  главному  ростовому фактору плазмацитов - интерлейки-ну-6, а также интерфероны альфа и гамма.

Алфа-интерферон не  имеет самостоятельного значения в терапии MM, его применяют на фоне или в перерывах химиотерапии:  10х10  6 ЕД подкожно или внутримышечно в 1-7-й дни,  перерыв 2 недели, за-тем - 3х10 6 ЕД через день длительно (до  развития рефрактерности или непереносимости).

Г. Интенсивная терапия множественной миеломы.

Включает лечение  высокими  дозами алкерана (мелфалана) - 140

мг/м2 внутривенно (HDM) в сочетании с аутотрансплантацией стволо-вых клеток (ASCT) или костного мозга (ABMT), тотальным облучением тела (TBJ) с использованием ростовых факторов (GM-CSF).

Локальная лучевая  терапия на отдельные опухолевые узлы пока-зана при синдроме сдавливания, сильных болях, угрозе патологичес-ких переломов.  Средние суммарные дозы на очаг 3500-4500 рад, ра-зовые дозы - 150-300  рад.  Проводится  через  3-4  недели  после химиотерапии.

Кортикостероидные и анаболические гормоны не имеют  самостоя-тельного значения в лечении множественной плазмоцитомы.

Повторные курсы процедур плазмафереза 1 раз в 2-3  дня  абсо-лютно показаны при синдроме повышенной вязкости.  Они весь ма эф-фективны при  гиперкальциемии   и   азотемии.   Антибактериальную терапию инфекционных осложнений проводят по общим правилам,  но с учетом нефротоксичности препаратов.  При выраженном синдроме  не-достаточности антител  -  профилактически  ежемесячно вводят гам-ма-глобулин внутримышечно по 5 доз в течение 5 дней.

Лечение почечной  недостаточности проводят по общим правилам.

Профилактически всем больным с протеинурией Бенс-Джонса назначают обильное питье, гемодез, кофитол, леспенефрил.

Ликвидация гиперкальциемии  -  назначение  цитостатической  и

кортикостероидной терапии  через 2-3 недели,  гидратация больных,

 

· 59 -

применение мочегонных средств. В острых случаях с выраженной нев-рологической симптоматикой   -   в/венное  введение  преднизолона (60-100 мг), плазмаферез, а при сочетании - гемодиализ. Для улуч-шения репарации костных деструкций применяются препараты:  ксиди-фон, бонефос, аредия, фасомакс, бандронат (относятся к группе би-фосфонатов, принимаются  внутрь  и  внутривенно).  Всем  больным проводят лечебную физкультуру,  рекомендуется  физическая  актив-ность.

_БОЛЕЗНЬ ВАЛЬДЕНСТРЕМА . (или макроглобулинемия Вальденстрема)

Это хронический  лейкоз  В-клеточной природы,  морфологически

представленный лимфоцитами, плазмоцитами переходными элементами и продукцией моноклонового иммуноглобулина М, сопровождающийся  вы-сокой вязкостью сыворотки крови и геморрагическим  синдромом  без тромбоцитопении.

_КЛИНИКА . несет в себе  сочетание  2-х  болезней:  хронического лимфолейкоза (лимфопролиферация в костном мозге, печени, селезен-ке, лимфоузлах) и миеломной болезни  (накопление в сыворотке кро-ви высокого  молекулярного  иммуноглобулина М,  часто остеопороз, боли в костях).  Геморрагический синдром обусловлен высокой  вяз-костью крови.

В формуле крови лимфоцитоз на фоне нормального или слегка по-вышенного уровня лейкоцитов, но может быть и лейкопения.

Диагноз заболевания основан на  исследовании  костного  мозга (лимфоцитоз, плазмотизированная  цитоплазма лимфоцитов) и сыворо-точных белков (выявление иммуноглобулина M).

_ЛЕЧЕНИЕ .:

Цитостатики: лейкеран 4-12 мг в день, циклофосфан 200-400 мг/ сут, полихимиотерапия, как при хроническом лимфолейкозе.

Глюкокортикоиды 30-60 мг в день.

Трансфузии эритроцитов.

Плазмаферез.

2Раздел III: ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

К геморрагическим диатезам относят заболевания,  в основе ко-торых лежат нарушения сосудистой стенки и различных звеньев  сис-темы гемостаза,  обусловливающие  повышенную  кровоточивость  или склонность к ее возникновению.

_Этиология и патогенез

Патогенез наследственных геморрагических состояний  определя-ется нарушением  нормальных гемостатических процессов: аномалиями мегокариоцитов и тромбоцитов,  дефицитом или дефектом  плазменных факторов свертывания  крови,  неполноценностью мелких кровеносных сосудов. Приобретенные   геморрагические   диатезы    обусловлены ДВС-синдромом, иммунными поражпениями сосудистой стенки и тромбо-цитов, токсико-инфекционными поражениями кровеносных сосудов, за-болеваниями печени, воздействиями лекарственных средств.

1Гемостаз  0реализуется в основном тремя взаимодействующими меж-

  ду собой   функционально-структурными   компонентами:  эндотелием

  кровеносных сосудов,  клетками  крови  ( 1первичный 0  или   сосудис-

то-тромбоцитарный  1гемостаз 0) и плазменными ферментными системами - свертывающей, фибринолитической (пламиновой), калликреинкининовой ( 1вторичный гемостаз 0).

Ведущая роль  в  реализации  первичного гемостаза принадлежит

_адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов .,  при этом выделяется

тромбоксан А2, что вызывает сужение просвета сосуда.

 

 

· 60 -

_Факторы свертывания крови

      _____________________________________________________________

      Цифровое   !   Наиболее принятые наименования  ! Содержание

      обозначение!                                   ! в плазме,г/л

      _____________________________________________________________

      I           Фибриноген                          1,8-4,0

      II          Протромбин                          около 0,1

      III         Тканевой тромбопластин                   0

      IV          Ионы кальция                        2-2,75ммоль/л

      V           Ас-глобулин, проакцелерин           около 0,01

      VII         Проконвертин                              0,005

      VIII        Антигемофильный глобулин            0,01-0,02

      IX          Плазменный компонент тромбопластина около 0,003

                  (РТС-фактор, фактор Кристмаса)

      X           Фактор Стюарта-Прауэра                    0,01

      XI          Плазменный предшественник тромбоплас-     0,005

                  тина (РТА-фактор, Plasma Thromboplas-

                  tin Antecedent)

      XII         Фактор Хагемана, контактный фактор        0,03

      XIII        Фибрин-стабилизирующий фактор (плаз- 0,01-0,02

                  менная трансгутаминаза, фактор Лаки-

                  Лоранда)

· Плазменный прекалликреин (фактор     около 0,05 Флетчера)

·       -           Высокомолекулярный кининоген (ВМК),  около 0,06

фактор Фитцжеральда, Фложак, Вильсо-

на

      _____________________________________________________________

 

Противосвертывающая система состоит из естественных  антикоа-гулянтов (первичных  и  вторичных) и фибринолитических (плазмино-вых) компонентов.  Важнейшим из перечисленных антикоагулянтов яв-ляется антитромбин   III  и  гепарин,  действующие  сопряженно  и способные инактивировать XII, XI, IX, VII, II факторы, находящие-ся в активной форме.  Активность антитромбинов и реакцию крови на вводимый извне тромбин и гепарин харктеризуют тромбиновое время и толерантность плазмы к гепарину. Другими естественными первичными антикоагулянтами являются:

· простациклин (синтезируется эндотелием, ингибирует  агрега-цию тромбоцитов, стимулирует расширение сосудов);

· протеин  С (синтезируется гепатоцитами, К-витаминозависимый профермент, инактивирует VIII и V факторы;

· тромбомодулин (эндотелиальный активатор протеина С);

· протеин S (витамин К-зависимый кофактор протеина С);

· альфа-антитрипсин I     ! ингибируют IIa, IXa, IXa, XIIa,

· ингибитор комплемента   ! плазмин, калликреин

· альфа2-макроглобулин (ингибитор тромбина, плазмина, каллик-реина);

· антитромбопластины (ингибиторы комплекса III-VIIa);

· липидный ингибитор (конкурентный ингибитор фактора 3  тром-боцитов).

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процес-се свертывания   крови  и  фибринолиза  в  результате  дальнейшей ферментной деградации ряда факторов свертывания:  антитромбин  I, метафакторы Va,  XIa, продукты фибринолиза или деградации фибрина (ПДФ).

_Фибринолитическая система . содержит киназы (например, урокина-

 

· 61 -

зу), проактиваторы и активаторы (например,  тканевые белковые ак-тиваторы, активаторы,  находящиеся в форменных элементах и т.д.), профибринолизин (плазмин),  содержащийся в плазме в виде  профер-мента (плазминогена) в количестве около 0,21 г/л.  Активация фиб-ринолиза, как и активация свертывания крови, может осуществляться как по внутреннему пути (т.е.  комплекс XIIa с калликреином и вы-сокомолекулярным кининогеном),  так и по внешнему (через тканевые белковые активаторы). Ингибируется фибринолиз антиплазминами.

Изучение кинетики свертывания и фибринолиза показало,  что  и тот и другой процесс приводит к появлению двух ключевых протеоли-тических ферментов гемокоагуляционной системы:  тромбина, расщеп-ляющего фибриноген,  и фибринолизина, растворяющего фибрин. В ре-зультате происходящих  под  действием  этих   ферментов   реакций образуются продукты  деградации фибриногена (ПДФ) тромбином (фиб-ринмономер, фибринопептиды А и B,  и комплексы с фибриногеном)  и фибрина фибринолизином (фрагменты X, Y, D, E).

Обнаружение данных веществ в крови указывает на интенсивность диссеминированного внутрисосудистого свертывания или фибринолиза.  Продукты деградации фибрина и фибриногена  выявляются  пробой  на фибриноген B,  орто-фенатролиновой пробой, а также специфическими иммунологическими и иммунорадиологическими исследованиями.

_КЛАССИФИКАЦИЯ

(сокращенный вариант З.С.Баркаган, 1980 г.)

1.             Геморрагические диатезы,  обусловленные дефектом тромбоци-тарного звена:

· недостаточность количества тромбоцитов

· функциональная неполноценность тромбоцитов

· сочетание количественной и качественной патологии тромбоци-тов

2.             Геморрагические диатезы, обусловленные дефектом сосудистой стенки (вазопатии):

· врожденные (наиболее распространенная болезнь Рондю-Ослера)

· приобретенные (идиопатические,  застойные,  дистрофические, неврогенные, механические)

· микротромбоваскулиты (болезнь Шенлейн-Геноха)

3.             Геморрагические диатезы,  обусловленные сочетанием наруше-ний различных компонентов системы гемостаза (болезнь Виллебранда, ДВС-синдром).

4.             Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением коагуля-ционного гемостаза:

· наследственные (гемофилия,  болезнь Виллебранда, врожденный дефицит VII, X, V  факторов и др.)

· приобретенные (дефицит К-витаминзависимых факторов,  гемор-рагический синдром, обусловленный гепарином, усиленный фибринолиз)

 

_Методы лабораторной диагностики геморрагических диатезов

Все методы  исследования  первичного  и  вторичного гемостаза

подразделяются на основные и дополнительные. Последние применяют-ся лишь по необходимости.

Интерпретация коагулограммы осуществляется следующим образом.

В полученной коагулограмме прежде всего подчеркиваются все индек-

сы, отклоняющиеся  от нормы.  Затем проводятся фазовый и синтети-

ческий анализы, на основании которых делается заключение о состо-

янии гемокоагуляции  в  целом  и выделяются звенья,  определяющие

характер патологических  дефектов.  Первое  позволяет  установить

 

· 62 -

нормо-, гипер- или гипокоагуляцию,  второе - основной патогенети-ческий фактор нарушения свертывающего и противосвертывающего про-цессов. Сопоставляя данные коагулограммы с клиническим состоянием больного, делают окончательное заключение о  характере  нарушения гемостаза и намечают пути коррекции системы свертывания крови.

_Клиническая картина различных геморрагических диатезов

_К клиническим ориентирам .,  необходимым для диагностики гемор-

рагических диатезов, относятся:

1)            анамнестические данные о давности  заболевания,  возможном наследственном его генезе;

2)            данные о предшествующих и «фоновых» болезнях,  с  которыми может быть связана кровоточивость;

3)            определение типа кровоточивости.

Различают следующие типы кровоточивости (Баркаган З.С., 1975):

1.             Гематомный (характерен для гемофилий)

2.             Петехиально-пятнистый  (синячковый) характерен для тромбо-цитопений, тромбоцитопатий)

3.             Смешанный петехиально-гематомный (при болезни Виллебранда,

ДВС-синдроме)

4.             Васкулитно-пурпурный (при васкулитах)

5.             Ангиоматозный (телеангиоэктазии, ангиомы)

_Тромбоцитопении

Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено их по-

вышенным разрушением,  повышенным потреблением, недостаточным об-разованием.

Наследственные тромбоцитопении  могут быть обусловлены дефек-том в мембране тромбоцитов,  в  ферментах,  нарушением  ферментов гликолиза, цикла Кребса, выработки тромбопоэтинов.

Среди приобретенных форм тромбоцитопенической пурпуры выделя-ют неимунные формы, обусловленные: механической травмой тромбоци-тов (при  гемангиомах,  спленомегалиях,  искусственных   клапанах сердца), угнетением  пролиферации  клеток костного мозга (при ап-ластической анемии,  при химическом или радиационном  повреждении костного мозга, ВИЧ-инфекции, при замещении костного мозга опухо-левой тканью),  соматической мутацией (при болезни Маркиафавы-Ми-кели), повышенным потреблением тромбоцитов (при тромбозах,  гемо-литико-уремическом синдроме,     синдроме      диссеминированного внутрисосудистого свертывания), дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты.

Иммунные тромбоцитопении можно разделить на аллоиммунные (1), трансиммунные (2), гетероиммунные (3) и аутоиммунные (при которых «ат» вырабатываются против собственных неизмененных «ат»).

_Аутоиммунные тромбоцитопении

(Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура)

_Патогенез .. Резко укорачиватеся продолжительность жизни  тром-

боцитов (до нескольких часов вместо 7-10 дней (4)), тогда как ко-личество тромбоцитов,  производящихся в единицу  времени,  значи-тельно увеличивается.  Болезнь  может  начаться как остро,  так и хронически. При симптоматических формах - клиническая картина оп-ределяется основным   заболеванием  (хр.  лимфолейкоз,  системная красная волчанка, активный гепатит и др.).

_Клиническая картина ..   Тромбоцитопенический   геморрагический

синдром характеризуется кожными кровоизлияниями (экхимозы,  пете-

хии), кровотечениями  из  слизистых оболочек:  носовые,  желудоч-

но-кишечные, почечные,  кровохарканье. Может отмечаться небольшое

увеличение лимфатических узлов,  особенно в области шеи, иногда -

 

· 63 -

субфебрильная температура,  небольшое увеличение ппечени и селе-зенки. Положительные  симптомы  щипка  и жгута.  В периферической крови регистрируется снижение уровня тромбоцитов и нормальное со-держание плазменных факторов свертывания. Если содержание тромбо-цитов превышает 50х10 3 в 1 мкл - признаки геморрагического диа-теза отмечаются   редко.   Содержание  эритроцитов,  гемоглобина, лейкоцитов - нормальное или сниженное. В костном мозге - увеличе-ние числа мегакариоцитов.

Дифференциальный диагноз с аплазией кроветворения,  гемоб-ластозами, болезнью  Маркиафавы-Микели,  В 12-дефицитной анемией, метастазы рака.

Для клинической  диагностики имеет значение положительный эф-фект кортикостероидной терапии.

Лечение начинают  с назначения глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон) в среднеей дозе  1-2  мг/кг.  Эффект  терапии обычно сказывается в течение первых дней лечения. Вначале прекра-щается геморрагический  синдром,  затем  отмечается  рост  числа тромбоцитов. При  нестабильном эффекте лечения кортикостероидными гермонами через 3-4 месяца от начала терапии возникают показания к спленэктомии,  которая дает ремиссию у 2/3 больных. При неэф-фективности спленэктомии и гормональной терапии показано лечение иммунодепрессантами. Эффект терапии сказывается через 1,5-2 меся-ца. Используют имуран (азатиоприн) в дозе 2-3 мг/кг, курс до 3-5 мес., циклофосфан  в дозе 200-400 мг в день на курс 6-8 г,  винк-ристин в дозе 1-2 мг 1 раз в неделю, курс 1,5-2 месяца. Иммуноде-прессивная терапия проводится по жизненным показаниям.  При симп-томатических аутоиммунных     тромбоцитопениях,      осложняющих системную красную волчанку, гемобластозы, раки, лечение начинает-ся рано. Проводят плазмоферез.

При всех  тромбоцитопениях  целесообразно назначение Е-амино-капроновой кислоты   (внутрь,   4г   в   сутки).   При   маточных кровотечениях - инфекундин, местранол.

При носовых кровотечениях - гемостатическая губка,  окислен-ная целлюлоза, адроксон, местная криотерапия, местранол, тампона-да с Е-АКК.  Показания к гемотрансфузии ограничены из-за быстрого разрушения перелитых тромбоцитов.  Исключается применение веществ и медикаментов, нарушающих агрегационные свойства пластинок (аце-тилсалициловая кислота, бутадион, индометацин).

Гетероиммунные тромбоцитопении характеризуются выработкой ан-тител чужого антигена, фиксированного на поверхности тромбоцитов, например, лекарства или вируса.  К ним же относятся тромбоцитопе-нии, при  которых имеет место изменение антигенной стрктуры тром-боцитов, например, под влиянием вирусного воздействия.

_Гемофилии

Геморрагический диатез,  обусловленный дефицитом фактора VIII (гемофилия А),  при дефиците фактора IX,  передаваемого по рецис-сивному, сцепленному с Х-хромосомой типу (гемофилия В), при дефи-ците ХI  фактора  -  гемофилия С.  Гемофилии имеют наследственный генез.

_Клиническая картина ..  Тяжесть заболевания коррелирует со сте-пенью дефицита фактора VIII, IX или XI в плазме. В зависимости от уровня VIII  фактора выделяют следующие степени тяжести гемофилии А: от 0 до 1% - крайне тяжелая форма, от 1 до 2% - тяжелая форма, от 2 до 5% - форма средней тяжести, выше 50% - легкая форма.

В клинической картине гемофилии преобладают  кровоизлияния  в

крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, мышечные и внут-

римышечные гематомы,  обильные и длительные кровотечения из  сли-

 

· 64 -

зистой оболочки рта, кровоизлияния в суставы конечностей.

Различают три разновидности суставных поражений:

1)            острые гемартрозы, первичные и рецидивирующие;

2)            хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы (ар-тропатии);

3)            вторичный иммунный ревматоидный синдром.

Остеоартрозы разделяют по стадиям развития на основе клинико-рентгенологических данных.

Острый гемартроз  характеризуется  внезапным  появлением  или резким усилением боли в суставе.  Характерно  быстрое  ослабление боли после первой же трансфузии криопреципитата или антигемофиль-ной плазмы.  Опасны подкожные, межмышечные, субфасциальные и заб-рюшинные гематомы,  которые могут вызывать некроз окружающих тка-ней. Кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной  области  вызывают стенозирование верхних  дыхательных путей и асфиксию.  Опасны по-чечные кровотечения, которым предшествует длительная микрогемату-рия с приступами почечной колики. Почечные кровотечения склонны к рецидивированию, что приводит  к  развитию  тяжелых  дистрофичес-ки-деструктивных изменений и амилоидозу. Отмечаются профузные же-лудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в головной и спинной мозг. Характерная  черта  - длительные кровотечения при травмах и операциях.

Часть осложнений  обусловлена  потерей  крови,  сдавлением  и деструкцией тканей гематомами, их инфицированием. Осложнения свя-заны также  с ауто- и изоиммунными нарушениями,  наиболее опасное из них - появление в крови больных в высоких титрах иммунных  ин-гибиторов -  фактора VIII (или IX),  трансформирующих гемофилию в ингибиторную форму.

Вторичный ревматоидный  синдром (ВРС).  Ставится на основании следующих признаков:

1)            появление  хронического  воспалительного  процесса  (часто симметричного) в мелких суставах кистей и стоп,  не  поражавшихся ранее кровоизлиянием,  с последующим развитием типичной дефигура-ции и деформации пальцев;

2)            выраженная утренняя скованность в суставах;

3)            изменения течения собственно гемофилических артропатий;

4)            неуклонное прогрессирование суставного синдрома.

_Диагноз .. Гемофилия должна быть заподозрена,  если имеется ге-матомный тип кровоточивости с поражением опорно-двигательного ап-парата, а  также   при   упорных   поздних   кровотечениях,   при хирургических вмешательствах.  Затем идентифицируют вид гемофилии и завершают количественным определением дефицитного фактора.

_Лечение .. Основной  метод  - внутривенное введение достаточных доз гемопрепаратов,  содержащитх фактор VIII при гемофилии  А,  а такжеIX, X,  XI факторов (концентрат протромбинового комплекса) - при гемофилии В.  К массивным прямым трансфузиям прибегают лишь в случаях, если нет антигемофилических препаратов. Используют анти-гемофильную плазму в разовых дозах 10-15 мл/кг, суточная доза 30-50 мл/кг. Антигемофильная плазма позволяет ненадолго поддерживать уровень фактора VIII на 10-15%.  Главная опасность  -  перегрузка кровообращения больного  объемом,  что  может привести к развитию острого отека легких.  Эффективен криопреципитат (концентрат фак-тора VIII) - 30-50 ед/кг внутривенно. Необходимая доза расчитыва-ется по следующей формуле: Доза криопреципитата в ед = (масса те-ла (кг) х заданный уровень VIII ф в %) : 1,3.

Достаточный эффект заместительной терапии  достигается только при соблюдении следующих условий:

 

· 65 -

1)            все антигемофильные  препараты  должны  вводиться  в/венно только струйно, в возможно более концентрированном виде;

2)            до стойкой остановки кровотечения следует избегать  введе-ния любых кровезаменителей и гемопрепаратов,  не содержащих анти-гемофилических факторов.

При острых  гемартрозах  показана временная иммобилизация ко-нечности, аспирация излившейся в сустав крови.  При кровоизлиянии в мягкие ткани необходима более интенсивная, чем при гемартрозах, терапия антигемофилическими препаратами.  При анемизации больного дополнительно назначают  также  трансфузии  эритроцитарной массы.  Внутримышечные инъекции при  гемофилии  противопоказаны.  Пункций гематом и аспираций из них крови не производят. Наружные кровоте-чения из поврежденной кожи,  носовые кровотечения и геморрагии из ранок в ротовой полости купируют как трансфузионной терапией (АГ-плазма, криопреципитат,  PPAB-концентрат IX, X, II факторов), так и местными воздействиями - обработкой кровоточащего участка тром-бопластином, тромбином или 5-6%  раствором Е-аминокапроновой кис-лоты. Существенно потенциируют эффект антигемофилических препара-тов преднизолон  и  Е-аминокапроновая   кислота.   Дополнительное значение имеет  применение  в комплексной терапии физиотерапевти-ческих и бальнеологических ментодов лечения.  При частых кровоиз-лияниях в суставы - рентгенотерапия, синовэктомия.

_Терапия осложненных форм гемофилии ..  Опасно появление в крови больных в  высоком титре иммунных антител против фактора VIII или IX, трансформирующих гемофилию в ингибиторную форму.  Для лечения последней применяют концентрат факторов IX,  X. Иммунодепрессанты снижают титр ингибиторов,  но их применение опасно из-за развития тромбоцитопении. При  вторичном ревматоидном синдроме хороший эф-фект дает преднизолон (20-40 мг в день).  Важное  значение  имеет профилактика геморрагий.

_ 2ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ 0 (болезнь Шенлейн-Геноха)

В основе  заболевания  - неспецифическое поражение микрососу-

дов, сопровождающееся развитием тромбозов и  геморрагий.  Реакция может быть спровоцирована аллергией, холодом, паразитарными инва-зиями.

_Клиническая картина .. По течению различают следующие разновид-ности:

1.             Молниеносная  форма.  Причина  смерти - желудочно-кишечное кровотечение.

2.             Острые формы,  длящиеся от нескольких недель до нескольких месяцев.

3.             Затяжные или постоянно рецидивирующие формы, продолжающие-ся много месяцев и лет.

4.             Рецидивирующие формы с длительными полными ремиссиями.

В клинической картине выделяют кожный, суставной, абдоминаль-ный и почечный синдромы.

_Кожный синдром .. Симметричное появление на конечностях, ягоди-цах, реже  на туловище папулезно-геморрагической сыпи.  Высыпания мономорфны, имеют отчетливо выраженную в начальном периоде воспа-лительную основу,  оставляют после себя пигментацию. При надавли-вании элементы сыпи не исчезают.

_Суставной синдром ..  Возникает вместе с кожным или спустя нес-колько часов  после  него.  Характеризуется  летучими  болями   в суставах, при новой волне высыпаний возникают вновь.

_Абдоминальный синдром ..  Чаще наблюдается в детском  возрасте.

Основной признак  -  сильные  боли  в животе (схваткообразные или

постоянные). Они обусловлены кровоизлияниями в стенку кишки,  ге-

 

· 66 -

моррагиями в субсерозный слой и в брыжейку. Отмечается лихорадка, лейкоцитоз. При обильных кровотечениях - коллапс и острая постге-моррагическая анемия. В коагулограмме - гиперкоагуляция. У незна-чительной части больных абдоминальный синдром непродолжительный и проходит самостоятельно  в  течение 2-3 дней.  Дифференцировать с острой кишечной непроходимостью,  аппендицитом,  перекрутом кисты яичника, прободением язвы.

_Почечный синдром ..  Протекает по типу острого или хронического гломерулонефрита с микро- или макрогематурией,  протеинурией, ци-линдрурией. Иногда - нефротический синдром.  Из других проявлений отмечено повышение температуры, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повы-шение содержания альфа2- и гамма-глобулинов в  сыворотке,  гипер-фибриногенемия.

_Лечение .. Постельный лежим не менее 3-х недель. Диета с исклю-чением какао,   шоколада,   кофе,   фруктовых  и  ягодных  соков, компотов, цитрусовых,  свежих ягод - земляника, клубника и т.д. В остром периоде  противопоказаны физиотерапевтические воздействия, особенно кварцевое облучение.  Антигистаминные препараты - димед-рол, супрастин, тавегил и другие практические лишены эффективнос-ти. Неоправдано назначение препаратов Са.  Глюкокортикоиды значи-тельно повышают   свертываемость  крови  и  снижают  (ингибируют) фибринолиз, их назначение нецелесообразно. Проводят гепаринотера-пию, суточная  доза - 400-500 ед/кг.  Препарат вводят внутривенно каждые 4 часа.  Можно сочетать в/в и п/к введение. Для устранения гиперкоагуляции дозу  постепенно повышают до 600-700 ед/кг в сут-ки, под контролем аутокоагуляционного теста.  Последние годы  ис-пользуют препараты   низкомолекулярного   гепарина:   фраксипарин 0,5-1,0 подкожно 2 раза в сутки, сулодексид (вессел) по 2 капсулы 2 раза в день. Длительность гепаринотерапии около 4-6 недель. Для компенсации содержания антитромбина III  вводят  в/венно  плазму.  Лечение дает  хороший  эффект.  При  почечном синдроме - показана комбинация с иммунодепрессантами.  Викасол бесполезен, ингибиторы фибринолиза (Е-АКК) противопоказаны. Целесообразен прием аскорби-новой кислоты и рутина. При резко выраженном суставном синдроме - анальгин, бруфен, индометацин. Большое значение имеет профилакти-ка геморрагий.

_ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ . (Болезнь Рандю-Ослера-Вебера)

Наследственная геморрагическая  вазопатия,  характеризующаяся

очаговым истощением стенок и расширением  просвета  микрососудов, неполноценным локальным  гемостазом из-за недоразвития субэндоте-лия и малого содержания в нем коллагена.

_Клиническая картина ..  Телеангиэктазы на губах,  крыльях носа, щеках, над бровями, на внутренней поверхности щек, на языке, дес-нах, слизистой  оболочке носа,  на пальцах,  в зеве,  гортани,  в бронхах, на всем протяжении ЖКТ, в почечных лоханках. В подавляю-щем большинстве  случаев геморрагические явления начинаются с но-совых кровотечений.

Диагноз болезни не представляет трудности при наличии видимых ангиэктазов. Способствует данной диагностике эндоскопическое исс-ледование.

_Лечение .. При носовых кровотечениях - орошение полости носа 5-8% Е-АКК,  замораживание.  К хирургическому лечению прибегают при частых и обильных желудочно-кишечных, поченых и других кровотече-ниях. Анемию лечат при помощи препаратов железа, в тяжелых случа-ях - трасфузии эритроцитарной массы.

 

 

· 67 -

_ 2Д В С - СИНДРОМ

Рассеянное свертывание  в циркуляции с образованием множества микросгустков и агрегатов клеток крови,  блокирующих кровообраще-ние в  органах и вызывающих в них глубокие нарушения дистрофичес-кого характера.

Причины ДВС-синдрома:

1)            генерализованные инфекции, сепсис;

2)            все виды шока - травматический, геморрагический, ожоговый, анафилактический, кардиогенный, септический;

3)            травматические хирургические вмешательства;

4)            все терминальные состояния, сопровождающиеся ДВС0синдромом;

5)            острый внутрисосудситый гемолиз;

6)            акушерская патология:  отслойка плаценты,  эмболия околоп-лодными водами, внутриутробная смерть плода;

7)            опухоли, особенно гемобластозы;

8)            деструктивные процессы в почках, печени, поджелудочной же-лезе;

9)            термические и химические ожоги;

10)          иммунные и иммунокомплексные болезни  (например,  болезнь

Шенлейн-Геноха, гломерулонефрит);

11)          гемолитико-уремический синдром;

12)          аллергические реакции;

13)          отравления гемокоагуляционными змеиными ядами;

14)          обильнгые кровотечения;

15)          массивные гемотрансфузии;

16)          лечение препаратами, вызывающими агрегацию тромбоцитов.

_Патогенез .. Активация свертывающей системы крови  и  тромбоци-тарного гемостаза  эндогенными факторами:  тканевым тромбопласти-ном, продуктами распада тканей  и  клеток  крови,  лейкоцитарными протеазами, поврежденным эндотелием,  активирующее воздействие на те же звенья бактериями, вирусами, глубокие циркуляторные наруше-ния, гипоксия тканей,  ацидоз,  первичная или вторичная депрессия противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III).

Центральное место  в патогенезе ДВС-синдрома занимают образо-вание в сосудистом русле тромбина (тромбинемия) и истощение меха-низмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов.

_Стадии ДВС-синдрома .:

1.             Гиперкоагуляционная

2.             Гипер- нормо- гипокоагуляционная

3.             Гипокоагуляционная

4.             Восстановительная, исходов, осложнений

_Течение ДВС-синдрома .:

1.             Молниеносное

2.             Острое

3.             Подострое

4.             Рецидивирующее

5.             Хроническое

_Клиника ДВС-синдрома ..  ДВС-синдром  складывается из симптомов основного заболевания, послужившего его причиной, признаков гемо-коагуляционного шока (при острых формах), глубоких нарушений всех звеньев гемостаза,  тромбозов и эмболий, геморрагий, гиповолемии, анемии, дисфункции и дистрофических изменений в органах,  метабо-лических нарушений.

I и  II стадия ДВС-синдрома при своевременном выявлении срав-нительно легко купируются.  Вот почему раняя диагностика их явля-ется залогом   профилактики   внутрисосудистого   свертывания   и последующих тяжелых кровотечений.

 

· 68 -

Однако трудности  диагностики  этой стадии заключаются в том, что она не имеет клинической  картины,  протекает,  как  правило, скрыто и длительность ее составляет минуты, или реже - часы (ост-ры1 ДВС).

У некоторых  больных  I  и II стадии длятся от 5-7 суток (по-дострый ДВС),  у других - неделями, рецидивируют и купируются без направленной медикаментозной  терапии  (затяжные и рецидивирующие ДВС).

Чем острее  ДВС,  тем  более кратковременна гиперкоагуляция и тем тяжелее фаза выраженной гипокоагулции и кровоточивости. Такие острые формы  характерны в основном для инфекционно-септического, акушерского, посттравматического, хирургического и всех видов шо-когенного ДВС.

При подозрении на ДВС I и II стадии могут быть обнаружены на-иболее рано  только лабораторно,  при этом наиболее целесообразно применять следующие тесты:

1.             Время свертывания венозной крови по Ли-Уайту

2.             Уровень фибриногена В (бета-нафтоловый тест)

3.             Активированное  парциальное  (частичное) тромбопластиновое время -АЧТВ

4.             Протромбиновое время или протромбиновый индекс

5.             Количество тромбоцитов

6.             Пробы  на  продукты деградации фибрина и фибриногена:  бе-та-нафталовая проба,  протаминсульфатная, этаноловая, ортофенант-ролиновый тест.

В первой стадии:  укорочение времени свертывания по Ли-Уайту, нормальный уровень фибриногена А, появляется фибриноген В, стано-вится положительной протаминовая и этаноловая  пробы, усиливается адгезия и  агрегация тромбоцитов,  снижается уровень антитромбина III, снижается тромбиновое время,  циркуляция в  крови  активного VII фактора.

В переходную, II стадию ДВС, нарастает гиперкоагуляция по од-ним тестам  и  идет нормализация и снижение по другим:  снижается фибриноген А,  количество тромбоцитов, этаноловая и протаминсуль-фатные пробы выявляют нарастание ПДФ (2+). На этой стадии  наряду с потроеблением фибриногена, протромбина, тромбоцитов, связывани-ем фибриногена фибриномономерными комплексами и продуктами фибри-ногенолиза и фибринолиза, истощением фибринолитического потенциа-ла, антитромбина III, расщеплением значительного количества VIII, V, IX, XI факторов, в крови обнаруживается тромбин (фактор IIa) и другие активированные   факторы   свертывания   крови  (IXa,  Xa, пртромбиназа). Если теперь перелить больному  цельную  кровь  или плазму, содержащую  протромбин  и  фибриноген,  то  циркулирующий тромбин быстро  свернет  фибриноген,  а  протромбиназа  переведет протромбин в тромбин, тем самым способствуя рассеянному внутрисо-судистому свертыванию, усилению фибрин-эмболизма, повышению коли-чества растворимого фибрина.  Последний,  полимеризуясь,  создает затруднения кровотоку в микрососудах, что ведет к тканевой гипок-сии, а  в далнейшем - к ишемии и некрозам в органах.  Казалось бы адекватная лечебная тактика приводит к  обратному  результату.  В данном случае  и  фибриноген и препараты крови необходимо вводить только с гепарином.

III стадия является следствием продолжающегося внутрисосудис-

того свертывания и исчерпания как свертывающих так и противосвер-

тывающих компонентов. На этом этапе фибриногенопения достигает 0,

5 и менее г/л,  выраженная  тромбоцитопения,  резко  положительны

пробы на  продукты  деградации  фибрина и фибриногена,  снижается

 

· 69 -

протромбиновый индекс, угнетается фибринолитическая система.

Клиническое состояние  больных  при  этом тяжелое,  нарастает сердечно-сосудистая, почечная и легочная недостаточность,  прояв-ляются признаки  генерализованной кровоточивости по петехиальному и гематомному типу, кишечные, носовые кровотечения, кровавая рво-та, кровохарканье, гематурия, гематомы. У некоторых больных может развиться шок, обусловленный нарушением микроциркуляции в органах и их  гипоксией,  образованием в крови и поступлением в нее извне токсических продуктов протеолиза. Может развиться почечная недос-таточность, обусловленная  отложением  тромбов в микрососудах по-чек. К органам мишеням относятся также желудок, кишечник, печень, легкие, может нарушаться церебральная циркуляция, поражаются над-почечники, гипофиз, приводя к клинике надпочечниковой недостаточ-ности, несахарному диабету.

Если удается купировать кровотечения и поддерживать сердечно-сосудистую систему  и  деятельность других органов и систем,  ДВС переходит в другую стадию (IV стадию),  клиническая картина кото-рой представлена последствиями ДВС.

_Лечение .. Представляет большие трудности и  далеко  не  всегда успешно. Летальность при острых формах составляет 30-60%.  В пер-вую очередь ведется борьба с патологическими процессами, вызываю-щими и усугубляющими ДВС (антимикробная терапия, добавление к ан-тибиотикам больших доз анипротеаз),  борьба с шоком (в/в  солевые растворы, свежезамороженная плазма, реополиглюкин, глюкокортикос-тероиды), симптоматическое лечение.

Несомненно показан  в  гиперкоагуляционной и переходной фазах гепарин. Наилучшим способом лечения гепарином  является  введение небольших доз подкожно. Лечение гепарином должно быть минимально-оптимально-индивидуальным. Вводится по 5-10 тыс.  ед п/к 2-4 раза в день,  в зависимости от степени гиперкоагуляции. При внутривен-ном введении контроль осуществляется определением времени сверты-вания крови  по  Ли-Уайту;  если через 10 минут время свертывания крови удлиняется в 2 раза,  то доза гепарина считается  достаточ-ной. К  побочным  эффектам  гепарина относится усиление агрегации тромбоцитов, снижение  уровня  антитромбина  III.  В  III  стадии ДВС-синдрома и  если  он вызван профузным кровотечением - гепарин не назначается, ставка в основном делается на антипротеазы (конт-рикал 20-60 тыс. ЕД/сут). Обязательный компонент - трансфузионная терапия: свежезамороженная нативная плазма (400-800 мл/сут,  вво-дится с гепарином) является источником антитромбина III, истощае-мого при ДВС,  выпускается препарат кибернин-концентрат антитром-бина III.      Препараты     эритроцитов     применяют     только свежеприготовленные и строго по  показаниям  (острая  кровопотеря свыше 1 литра, появление признаков гипоксии).

Антиагрегантная терапия:  курантил, трентал, аспирин, тиклид.

Используют плазма- и цитаферез в терапии ДВС, проводится ежеднев-но или один раз в 2-3 дня.

_ 2ЛИТЕРАТУРА

1.             Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы.

· М:»Ньюдиамед» - АО; 1998 - 29 с.

2.             Баркаган З.С.  Геморрагические заболевания и синдромы - М:

Медицина, 1988 - 528 с.

3.             Воробьев А.И.,  Балакирева Т.В.  Лечение острых лейкозов у детей и взрослых. Пособие для врачей - М:»Ньюдиамед - АО», - 1997

· 52 с.

 

 

· 70 -

4.             Воробьев П.А. Синдромы дессиминорованного внутрисосудисто-го свертывания крови - М:»Ньюдиамед - АО», 1996 - 34 с.

5.             Дворецкий  П.И.  Железодефицитные  анемии - М:»Ньюдиамед -

АО», 1998 - 37 с.

6.             Ковалева В.А. Острые лейкозы - М: Медицина, 1990 - 271 с.

7.             Лоллини В.А.,  Розум Л.А. Гематология. Учебно-методическое пособие для преподавателей и студентов - Витебск - 1995 - 63 с.

8.             Руководство по гематологии /Под ред.  А.И.Воробюева  -  М:

Медицина, 1985 - 816 с.

9.             Справочник по гематологии /Под ред.  А.Ф.Романовой -  Киев

«Здоров’я - 1997 - 319 с.

10.          Окороков А.Н.  Лечение болезней внутренних органов.  Т.3, кн. 2 - Витебск «Белмедкнига» - 1997 - с. 317-465.

 

 

Наверх страницы

Внимание! Не забудьте ознакомиться с остальными документами данного пользователя!

Соседние файлы в текущем каталоге:

На сайте уже 21970 файлов общим размером 9.9 ГБ.

Наш сайт представляет собой Сервис, где студенты самых различных специальностей могут делиться своей учебой. Для удобства организован онлайн просмотр содержимого самых разных форматов файлов с возможностью их скачивания. У нас можно найти курсовые и лабораторные работы, дипломные работы и диссертации, лекции и шпаргалки, учебники, чертежи, инструкции, пособия и методички - можно найти любые учебные материалы. Наш полезный сервис предназначен прежде всего для помощи студентам в учёбе, ведь разобраться с любым предметом всегда быстрее когда можно посмотреть примеры, ознакомится более углубленно по той или иной теме. Все материалы на сайте представлены для ознакомления и загружены самими пользователями. Учитесь с нами, учитесь на пятерки и становитесь самыми грамотными специалистами своей профессии.

Не нашли нужный документ? Воспользуйтесь поиском по содержимому всех файлов сайта:



Каждый день, проснувшись по утру, заходи на obmendoc.ru

Товарищ, не ленись - делись файлами и новому учись!

Яндекс.Метрика