elenka

Путь к Файлу: /ПАТ ФИЗА / 12 нарушения липидного и углеводного обменов.doc

Ознакомиться или скачать весь учебный материал данного пользователя
Скачиваний:   1
Пользователь:   elenka
Добавлен:   24.10.2014
Размер:   817.5 КБ
СКАЧАТЬ

(для внутрикафедрального пользования)

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

 

 

 

 

 

 

                        Кафедра патологической

физиологии

 

 

 

 

 

Утверждено на заседании кафедры

протокол № 7 от 31.08.2011

Зав. кафедрой патофизиологии, к.м.н.

доцент_____________Т.С. Угольник

 

 

 

 

 

 

 

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ

 

Учебно-методическая разработка для студентов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гомель 2011
 НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ

 

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

 

1. Актуальность темы. Липиды — разнородные по химическому составу и выполняемым функциям вещества: жирные кислоты (ЖК), фосфолипиды (ФЛ), гликолипиды, холестерин (ХС) и его эфиры, триглицериды (ТГ), стерины, воски и др. Жиры содержатся во всех тканях организма и относятся к основным и обязательным компонентам пищи человека. Потребность человека в жирах колеблется в диапазоне 80–100 г, потребность в незаменимых ЖК — 4–8 г/сут.

Липиды входят в состав клеточных мембран, являются главными источниками энергии, растворителями витаминов А, D, Е, К, принимают участие в синтезе стероидных гормонов, создают термоизоляционную и водоотталкивающую прослойку в поверхностных тканях, играют механическую защитную роль (capsula adiposa renis). Простагландины, образующиеся в процессе циклооксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты, являются регуляторами функций различных органов и систем. Энзимные комплексы, входящие в состав липидов, играют важную роль в свертывании крови, пищеварении, иммунологических процессах. Нарушение метаболизма липидов приводит к изменению их функций и развитию патологических процессов, таких как: ожирение, истощение, дислипопротеинемии, липодистрофии и липидозы. Нарушение обмена липопротеинов (ЛП) является одним из факторов, способствующих развитию атеросклеротического процесса.

 

2. Цель занятия:

1. Рассмотреть нейрогенные, эндокринные и метаболические механизмы ожирения.

2. Изучить факторы риска, этиологию, молекулярно-клеточные основы патогенеза атеросклероза (АС).

 

3. Задачи занятия:

1. Знать основные формы нарушений липидного обмена.

2. Знать методы определения липидов в морфологическом материале, основные константы липидного обмена человека, критерии оценки нарушений обмена липидов.

3. Уметь охарактеризовать тип дислипопротеинемии (ДЛП) и дать оценку степени тяжести гиперхолестеринемии.

4. Уметь объяснить причины, механизмы и последствия ожирения.

5. Знать современные концепции атерогенеза.

 

4. Основные учебные вопросы (план)

1. Типовые формы патологии липидного обмена.

2. Нарушение процессов переваривания и всасывания жиров. Нарушение транспорта жира и перехода его в ткани. Алиментарная, транспортная, ретенционная гиперлипемии. Жировая инфильтрация и липодистрофии.

3. Расстройство метаболизма жиров в тканях. Значение свободно-радикального окисления липидов биологических мембран при различных формах патологии.

4. Нарушение промежуточного жирового обмена. Гиперкетонемия.

5. Общее ожирение: виды, механизмы, патогенетические нарушения. Оценка степени тяжести, дифференциальная диагностика ожирения.

6. Дислипопротеидемии (ДЛП): определение понятия, виды, классификация, этиология, патогенез. Основные принципы профилактики и коррекции ДЛП.

7. Нарушение обмена фосфолипидов. Антифосфолипидный синдром (АФЛС): классификация, этиология, патогенез, критерии диагностики, проявления, исходы.

8. Баланс ХС в организме в различные возрастные периоды. Механизмы поступления и удаления ХС из клетки и организма. Понятие о холестериновом гомеостазе.

9. Характеристика рецептор-опосредованного и нерецепторного взаимодействия ЛПНП с клеткой. Структура и функции апо-В,Е-рецептора для ЛПНП.

10. Взаимодействие ЛПВП с клеткой: механизмы обратного транспорта ХС из клетки. ЛХАТ-ловушка.

11. Нарушение обмена ХС: механизмы гипо- и иперхолестеринемий, их значение для организма.

12. Атеросклероз: определение понятия (ВОЗ), факторы риска, механизмы развития, морфофункциональные проявления, роль в патологии.

13. Типовые формы нарушений углеводного обмена.

14. Нейро-гуморальная регуляция углеводного обмена и уровня глюкозы в крови. Основные эффекты инсулина и контринсулярных гормонов на обмен веществ. Инсулин, строение, регуляция секреции, механизм действия. Инсулинозависимые и нсулинонезависимые ткани.

15. Гипо- и гипергликемические состояния: виды, механизмы развития, расстройства обмена веществ, функций органов и систем, структуры тканей.

16. Сахарный диабет (СД), принципы классификации. Механизмы нарушений метаболизма белков, жиров и углеводов при СД.

17. СД 1 типа: этиология, патогенез, связь с HLA-системой. Спектр аутоантител (ауто-АТ) при СД 1 типа.

18. СД 2 типа: этиология, патогенез. Характеристика основных факторов риска. Инсулинорезистентность, определение понятия, механизмы формирования.

19. Сравнительная характеристика СД 1 типа и СД 2 типа. Основные клинико-диагностические показатели при СД.

20. Острые осложнения СД, механизмы. Кетоацидотическая (диабетическая), гипогликемическая, гиперосмолярная, лактацидемическая комы.

21. Хронические осложнения СД, патогистологические основы. Диабетические ангиопатии: классификация, этиология, патогенез, проявления.

22. Основы параметризации углеводного обмена при его нарушениях, общая характеристика клинико-лабораторных исследований и нагрузочных тестов, ферментометрия, анализ гормонального профиля.

23. Нарушения углеводного обмена при наследственных ферментопатиях.

24. Принципы профилактики расстройств углеводного обмена

 

5. Контрольные вопросы по теме:

1. Какова роль жиров в организме?

2. В чем заключается механизм взаимодействия гипоталамо-гипофизарной и периферической эндокринных систем. Охарактеризуйте роль гипоталамуса в патогенезе алиментарно-конституционального и гипоталамического ожирения.

3. Охарактеризуйте ожирение как этиологический фактор сахарного диабета 2 типа.

4. Укажите биологическую роль ЛХАТ-ловушки. Опишите механизм процесса.

5. Дайте определение понятию АФЛС и укажите заболевания, при которых встречаются проявления АФЛС. Назовите спектр анти-ФЛ антител.

6. Каковы «новые» факторы риска атеросклероза (тромбогенные и воспалительные)?

7. В чем заключается роль иммунных механизмов в формировании и дестабилизации атеросклеротической бляшки?

8. Дайте характеристику основным классам ЛП плазмы крови (структура, функции, синтез, превращения, катаболизм).

9. Что такое модифицированные ЛП? Каковы особенности их структуры, причины появления в организме и роль в атерогенезе?

10. Охарактеризуйте механизмы взаимодействия скэвенджер-захвата модифицированных ЛП клетками сосудистой стенки.

 

6. Вспомогательные материалы по теме:

 

Функции липидов:

1. Структурная: основа клеточных мембран.

2. Регуляторная: регулируют проницаемость мембран, их коллоидное состояние и текучесть, активность липидозависимых ферментов (например, аденилат- и гуанилатциклаз, Na+,K+АТФазы, Ca2+АТФазы, цитохромоксидазы), активность мембранных рецепторов; отдельные липиды — БАВ (PG, лейкотриены, FAT, стероидные гормоны) — регулируют функции клеток, органов и тканей.

3. Энергообеспечивающая: главный источник энергии для поперечнополосатой мускулатуры, печени, почек и дополнительный источник энергии для нервной ткани. Т1/2 = 3–4 мин.

4. Защитная: в составе подкожной клетчатки липиды образуют буферный слой, защищающий мягкие ткани от механических воздействий.

5. Изолирующая: создают термоизолирующую прослойку в поверхностных тканях организма и электроизолирующую оболочку вокруг нервных волокон.

6. С жирами вводятся в организм: жирорастворимые витамины полиненасыщенные жирные кислоты незаменимые жирные кислоты, биологически активные вещества (фосфатиды и стерины).

 

Типовые формы патологии липидного обмена:

1. В зависимости от уровня нарушения обмена липидов

1.1 При нарушении процессов переваривания и всасывания жиров.

2.2 При нарушении транспорта жира и переходе его в ткани.

2.3. При нарушении окисления жира в тканях.

2.4. При нарушении промежуточного жирового обмена.

2.5. При нарушении обмена жира в жировой ткани.

2. В зависимости от клинических появлений

2.1 Ожирение.

2.2 Истощение.

2.3. Липодистофии.

2.4. Липидозы.

2.5. ДЛП

 

Причинами нарушения процесса переваривания и всасывания жиров являются:

1. Недостаток панкреатической липазы (понижение секреции поджелудочной железы, избыточная секреция HСl желудка): панкреатит, панкреонекроз, склероз п/ж, тетрациклин и неомицин инактивируют липазу, адреналин и питуитрин угнетение выделения липазы. При этом нарушается расщепление жира в в/о тонкой кишки до ЖК, b-моноглицеридов и глицерина.

2. Дефицит желчных кислот (холецистит, обтурация холедоха, заболевания печени). Нарушается эмульгирование жира,  активация панкреатической липазы и  образование  наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия;

3. Усиленная перистальтика тонкого кишечника и поражениях его эпителия инфекционными и токсическими агентами;

4. Избыток в пище Са2+ и Mg2+, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот (ЖЧК) — мыла;

5. Авитаминозы А и В, недостаток холина.

6. Тироксин и АКТГ - увеличивают выделения липазы

Проявления:

1. Стеаторея.

2. Диарея.

3. Гипо- и авитаминоз А, Д, Е, К.

4. Алиментарная жировая недостаточность.

 

Нарушение транспорта жира и перехода его в ткани.

Липиды в крови находятся в основном в составе липопротеидов (ЛП) различных классов, различающихся по плотности:

1. хиломикроны (ХМ) — образуются в стенке тонкого кишечника, откуда по лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток поступают в кровь. ХМ на 95% состоят из триглицеридов. Основная их функция — транспортная. ХМ не обладают атерогенностью, т.к. из-за больших размеров не проникают в артериальную стенку;

2. липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) — пре-β-липопротеиды. ЛПОНП синтезируются в основном в печени, на 85% состоят из ТГ. Выполняют транспортную функцию — перенос ТГ, но, в отличие от ХМ, клетки потребляют их через рецепторы, имеющиеся на поверхности (например, scavenger-рецепторы макрофагов);

3. липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) — образуются при частичном гидролизе ХМ и ЛПНП под влиянием липопротеидлипазы (ЛПЛ), богаты эфирами холестерина и ТГ;

4. липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) — β-липопротеиды — формируютcя в плазме из ЛППП. На 50% состоят из холестерина. Основная их функция - транспорт холестерина к клеткам;

5. липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) — α-липопротеиды — состоят из нескольких подфракций. Важнейшие из них - ЛПВП2 (содержит более 50%  липидов) и ЛПВП3 (содержит более 50% белков). Их функция — транспорт холестерина и фосфолипидов. ЛПВП обладают антиатерогенными свойствами.

 

УВЕЛИЧЕНИЕ ОБЩИХ ЛИПИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ (СВЫШЕ 3,5–8 г/л) НОСИТ НАЗВАНИЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ.

Наследственные формы гиперлипидемий рассмотрены в методическом руководстве - доц. Т.С. Угольник «Наследственные нарушения обмена веществ»/ГоГМИ, 1999 г.

 

Виды гиперлипидемий:

1. Алиментарная – временное увеличение уровня ХМ в крови, возникает через 2-3 часа после приема жирной пищи или проведения пробы с липидной нагрузкой, достигает мах через 4–6 ч. Возникает при избыточном употреблении жиров животного происхождения, несбалансированным рационе (много жиров / мало липотропных факторов). При подавлении активности ЛПЛ алиментарная гиперлипемия имеет более выраженный характер.

2. Ретенционная. Развивается в результате задержки перехода жиров из крови в ткани в результате снижения активности ЛПЛ, отсутствия рецепторов к ЛП (наследственный характер), в пожилом возрасте, при стрессе, при уменьшении в крови гепарина, альбуминов, при СД 1 типа (снижение липокаина), при холемическом и нефротическом синдромах.

3.  Транспортная. Возникает в результате усиленной мобилизации жира из жировых депо и переносе липидов из депо в печень, что отмечается, в частности, при стрессе. Причинами усиленного липолиза могут послужить обеднение печени гликогеном (СД, голодание), активация симпатоадреналовой системы, избыток жиромобилизующих гормонов (СТГ, АКТ, глюкагон, тироидные гормоны), наследственные формы гиперлипидемий, длительная гипервентилация легких.

 

Причины кетоза:

1. голодание

2. тяжелая мышечная работа

3. тяжелые формы сахарного диабета

4. лихорадка

5. токсикоинфекции

6. эмоциональный стресс

7. поражения печени

8. дефицит витамина Е, замедляющего окисление ВЖК

9. гликогенозы I, II, VI типов

 

ОЖИРЕНИЕ

 

Ожирение — это избыточное (патологическое) накопление жира в жировой ткани в виде триглицеридов. При этом масса тела увеличивается более чем на 20–30%. (индекс массы тела более 25–30 кг/м2 (в норме этот индекс Qetelet, вычисляемый по отношению массы тела в кг/рост в м2 , равен 20–24,9).

По современным представлениям одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию заболевания, является ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ДИСБАЛАНС, заключающийся в несоответствии между количеством калорий, поступающих с пищей, и энергетическими тратами организма. Жировая ткань является основным депо энергетических запасов. Избыток энергии, поступающий с пищей в виде триглицеридов, откладывается в адипоцитах, вызывая увеличение их размеров и нарастание массы тела.

Не только избыточное или неправильное питание может приводить к развитию ожирения, нередко слишком большая масса тела — следствие нарушений расхода энергии в организме, обусловленных различными ферментативными, метаболическими дефектами, нарушениями окислительных процессов, состояния симпатической иннервации, и, что очень важно, нарушением адаптивных процессов скорости метаболических процессов.

Изучение пищевого поведения экспериментальных животных также показало, что перекармливание не всегда ведет к ожирению, а у животных с генетически детерминированным ожирением нарастание массы тела не является лишь результатом гиперфагии и переедания. ОСОБЕННОСТИ АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ АДИПОЦИТОВ, в частности состояние β1- и α2-адренергических рецепторов клеточных мембран, могут оказывать влияние на скорость липолиза и в конечном итоге в некоторой степени определять количество депонированных триглицеридов в адипоците. НЕСОМНЕННО ЗНАЧЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИДЛИПАЗЫ АДИПОЦИТОВ в механизмах развития ожирения.

По свидетельству многих авторов, у тучных лиц имеется нарушение специфического динамического действия пищи, вероятно, вызванное снижением процессов термогенеза в БУРОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ (основное место адаптивного и индуцированного диетой термогенеза).

Для возникновения ожирения установлено значение возрастных, половых, профессиональных факторов, некоторых физиологических состояний организма — беременность, лактация, климакс. Ожирение чаще развивается после 40 лет, преимущественно у женщин.

Очень важное значение придается нарушению центральных механизмов регуляции, что изменяет поведенческие реакции, особенно пищевое поведение, и обусловливает нейрогормональные сдвиги в организме. В гипоталамусе, главным образом в областях паравентрикулярной и латеральной перифорникальной, происходит интеграция множества импульсов, поступающих из коры головного мозга, подкорковых образований, по симпатическому и парасимпатическому отделам вегетативной нервной системы. Нарушение любого звена этого регуляторного механизма под воздействием самых различных факторов (например, сотрясение головного мозга), может привести к изменениям потребления пищи, отложения и мобилизации жира и, в конечном итоге, к развитию ожирения.

Важное значение в формировании социального поведения, и пищевого, в частности, имеют пептиды желудочно-кишечного тракта (АРUD-система) — холецистокинин, субстанция Р, опиоиды, соматостатин, глюкагон и др., являющиеся периферическими медиаторами насыщения, а также нейропептиды и моноамины центральной нервной системы. Последние влияют на количество потребляемой пищи, продолжительность еды, определяют пищевые наклонности. Одни (опиоиды: рилизинг-фактор гормона роста, норадреналин, g-аминомасляная кислота) увеличивают, другие (холецистокинин, кортикотропин-рилизинг фактор, дофамин, серотонин) снижают потребление пищи.

Большую роль в развитии ожирения играет эндокринная система.

Поджелудочная железа:

– изменение базальной секреции инсулина, как правило, в сторону повышения; становление феномена инсулинорезистентности.

Соматотропная функция гипофиза:

– при ожирении I-II степени базальная секреция соматотропина не изменена; реакция на инсулиновую гипогликемию снижена;

– при увеличении массы тела — снижение базальной секреции.

Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система:

Нарушения менструальной и детородной функций у женщин, половой у мужчин определяется изменением метаболизма половых стероидов на периферии, в частности в жировой ткани. Ожирение влияет на сроки появления menarche, так и на дальнейшее становление менструальной функции. Для его появления и нормальной циклической деятельности яичников немаловажное значение имеет масса жировой ткани в организме. Согласно гипотезе Frisch-Rovelle, menarche наступает тогда, когда вес тела достигает так называемой критической массы, которая составляет 48 кг (жировая ткань — 22%). Так как полные девочки растут быстрее и «критическую массу» набирают в более раннем периоде, менструации у них начинаются значительно раньше, хотя долго не устанавливаются и в дальнейшем носят нерегулярный характер.

Ожирение также обусловливает большую частоту развития бесплодия, вероятность развития синдрома поликистозных яиников и более ранее наступление менопаузы.

В связи с ускоренным процессом ароматизации андрогенов, в частности тестостерона и андростендиона в эстрадиол и эстрон, может отмечаться становление гиперэстрогенемии, что способствует дисфункциональным маточным кровотечениям и является неблагоприятным фоном для процессов канцерогенеза. У мужчин это способствует развитию гинекомастии.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

У больных с ожирением III–IV степени отмечаются нарушения суточного ритма секреции кортикотропина и кортизола. Кроме того, грубо страдает механизм обратной связи.

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система:

Этот проблема является спорной и дискутабельной из-за вопроса о потенциальной возможности применения тиреоидных гормонов с лечебной целью в терапии ожирения. Различными авторами были получены взаимоисключающие данные об изменении гормонов тиреиодной оси.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ОЖИРЕНИЯ

1. По происхождению:

1.1. первичное (самостоятельное заболевание)

1.2. вторичное (синдром, возникающий вследствие гормональных или других расстройств в организме)

2. По этиологии:

2.1 экзогенно-конституциональное (алиментарно-конституциональное)

2.2. гипоталамическое

2.3. эндокринное

2.4. лекарственное

3. По патогенезу:

3.2. алиментарное

3.3. метаболическое

3.4. энергетическое

4. По типу распределения жировой ткани:

4.1. андроидный

4.2. гиноидный

4.4. смешанный

5. По морфологическим особенностям жировой ткани:

5.1. гипертрофическое (увеличение массы каждого адипоцита)

5.2. гиперпластическое (увеличение количества адипоцитов)

5.3. смешанное

6. По степени увеличения массы тела:

6.1. I степень - избыток составляет 10–29%

6.2. II степень - избыток составляет 30-49%

6.3. III степень - избыток составляет 50-99%

6.4. IV степень - 100%  и более

7. По характеру течения:

7.1. стабильное течение

7.2. прогрессирующее течение

 

Таблица 1. Классификация индекса массы тела (ИМТ) и степени риска возникновения сопутствующих заболеваний (ВОЗ, 1998).

Классификация

ИМТ, кг/м2

Вероятность сопутствующего заболевания

Недостаточная масса

<18,5

Низкая

Нормальный диапазон

18,5–24,9

Средняя

Избыточная масса

≥25,0

 

Предожирение

25,0–29,9

Увеличена

Ожирение класс I

30,0–34,9

Умеренно увеличена

Ожирение класс II

35,0–39,9

Значительно увеличена

Ожирение класс III

>40,0

Очень увеличена

 

Клиническая картина, как правило, стереотипна для всех форм ожирения, однако при гипоталамических формах могут превалировать жалобы, связанные с внутричерепной гипертензией.

 

Осложнения:

1. Гипертоническая болезнь (встречается в 4,5 раза чаще у лиц с ожирением, чем в общей популяции);

2. Ишемическая болезнь сердца (высокое стояние диафрагмы, частое повышение артериального давления, коагулопатии, дислипопротеидемии);

3. Патология гепатобилиарной системы (холестаз, повышение литогенности желчи);

4. Повышенный риск развития опухолевых процессов — у мужчин — рак предстательной железы, рак прямой кишки; у женщин - рак грудных желез, эндометрия, яичников.

5. Астено-невротические проявления.

6. Развитие гиповентиляционного синдрома ожирелых (синдром Пиквика) (назван по роману Ч.Диккенса «Записки Пиквикского клуба», у одного из героев которого отмечались подобные симптомы). Возможно, аутосомно-рецессивное наследование.

Проявления:

- небольшой рост,

- ожирение,

- внезапное, непреодолимое желание заснуть;

- некоординированные мышечные подергивания до засыпания с ускоренным поверхностным дыханием;

- часто: артериальная гипертензия, одышка, полицитемия, повышенная вязкость крови.

 

АТЕРОСКЛЕРОЗ

 

Атеросклероз (определение ВОЗ) — вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии). Это хронический иммуновоспалительный процесс.

 

Основные факторы риска атеросклероза:

1. Неуправляемые:

1.1. Возраст

1.2. Пол

1.3. Наследственность

2. Управляемые

2.1. ДЛП

2.2. АГ

2.3. Болезни обмена веществ (ожирение, метаболический синдром, подагра)

2.4. Интоксикация

2.5. Множественные психо-эмоциональные стрессы

2.6. Гиподинамия

2.7. Злоупотреблением алкоголя

2.8. Гормональные нарушения (СД, гипотироз, гипогонадизм)

2.9 Гиперкоагулянтная активность крови

3. «Новые» факторы риска

3.1. Гомоцистеин

3.2. ЛП-а

3.3. Тропная к клеткам сосудистой стенки персистирующая инфекция

3.4. Воспалительные : hsCRP и др.

 

Патогистологические стадии морфогенеза АС:

1. Долипидные изменения

2. Липоидоз

3. Липосклероз

4. Атероматоз

5. Изъязвление

6. Атерокальциноз

 

Морфологическая характеристика типов (стадий) атеросклеротических поражений по Stary, 1995.

Тип I – начальные поражения: изменения в эндотелии, наличие отдельных пенистых клеток (ПК)

Тип II – липидные пятна/полоски: скопление ПК макрофагального и миоцитарного происхождения, перегруженных липидами и образующих ЛП

Тип III – переходные поражения: появляются внеклеточные липидные депозиты

Тип IV – атерома: атерома мо сформировавшимся липидным ядром

Тип V – фиброатерома: липидное ядро и фиброзная покрышка

Тип VI – осложненная фиброатерома: разрыв, кровоизлияние в атеросклеротическую бляшку (АСБ), интрамуральные тромбозы

 

Наиболее вероятные причины этапа инициации атерогенеза:

1. Иммунопатологические реакции, протекающие с поражением эндотелиоцитов.

2. Гипоксия различного происхождения.

3. Персистирующая в клетках сосудистой стенки инфекция, эндотоксинемия при микробных интоксикациях, пищевых отравлениях, шоке, коме.

4. Гомоцистеинемия.

5. Дислипопротеинемии (наследственные, врождённые, приобретённые).

6. Значительные перепады АД и/или скорости кровотока.

7. Раннее начало курения.

 

12 нарушения липидного и углеводного обменов

Рисунок 1 — Основные механизмы этапа инициации атеросклероза

 

 

 

12 нарушения липидного и углеводного обменов

Рисунок 2 — Основные механизмы этапа прогрессирования атеросклероза.

 

Представляется, что наиболее перспективным направлением в изучении АС является взгляд на него с точки зрения мембранной патологии. Метаболизм холестерина (ХС) обеспечивает оптимальный термодинамический и конформационный гомеостаз биомембраны.

Различными школами предлагались многочисленные модели мембраны (в частности, Зингера-Николсона, по их представлениям биомембрана это — жидкостно-мозаичная структура — «липидное море», в которое погружены молекулы белков).

Основные функции биомембраны:

1. Отграничительная.

2. Транспортная.

3. Биоэлектрическая.

4. Рецепторная.

5. Определяющая межклеточные взаимодействия.

Все эти функции, а точнее их напряженность, будут зависеть от микровязкости (текучести) мембраны.

РЕЦЕПТОРНАЯ ФУНКЦИЯ — изменение рецепторной функции удобно рассмотреть на примере различных патологических состояний. Резкое повышение микровязкости липидной фазы биомембраны, в частности, сопровождает синдром инсулинорезистентности при патологии углеводного обмена. Рецепция фармакологических агентов и промышленных поллютантов (загрязнителей), в частности металлоидов, также приводит к повышению микровязкости биомембраны, что сказывается на напряженности иммунного ответа, в частности на течение кэппинг-эффекта В-лимфоцитов. Указанные проблемы чрезвычайно важны и клинически значимы в современной липидологии.

Эти процессы значимы и для канцерогенеза — понижение микровязкости биомембраны приводит к безудержной пролиферации, в то время как повышение микровязкости будет снижать процесс метастазирования.

Кроме того, чем выше проницаемотсть биомембраны, тем выше и «жидкостность» среды, т.о. микровязкость будет определять и течение процессов ионного транспорта и т.д.

А что же будет определять высокие или низкие цифры микровязкости? Они будут зависеть от концентрации ХОЛЕСТЕРИНА!

 

ХОЛЕСТЕРИН (ХС)

В организме человека массой до 70 кг содержится ориентировочно до 140 г ХС.

Постепенно, в течение жизни человека, происходит повышение липидного бислоя биомембраны, вследствие этого клетка становится «глухой» к сигналам извне. Клетка имеет специальные системы, которые освобождают ее от излишков холестерина в биомембране.

В начале 80-х годов текущего столетия акад. Лопухин Ю.М. предложил физическую гипотезу, характеризующую метаболизм ХМ в различные возрастные периоды человека:

I период — от внутриутробного развития до 18 лет. В данном периоде поступление холестерина значительно выше, чем его выведение. Клетка использует полученный субстрат для построения новых биомембран и т.д.

В крови — нормальное содержание ХС, или гипохолестеринемия.

II период — от 20 лет до 55–60 лет. Истинный холестериновый гомеостаз. Поступление ХС в большинстве случаев равно выведению ХС.

III период — старше 60 лет. Поступление ХС значительно больше, чем его выведение. Резко снижается продукция стероидных гормонов, снижаются процессы микросомального окисления в печени, что ведет в частности к индукции климактерических процессов.

 

Таблица 2. Нормальное содержание в плазме основных липидов (согласно Европейскому обществу по изучению атеросклероза.

Показатель

Норма

Общие липиды

4,0-8,0 г/л

Триглицериды

0,5-2,0 ммоль/л

ХС-ЛПВП

0,9-1,9 ммоль/л

ХС-ЛПНП

до 3,0 ммоль/л (Америк реком – до 2,6 ммоль/л ммоль/л)

Коэффициент атерогенности

до 4

Общий ХС

4,0–5,2 ммоль/л

 

Процессы, определяющие баланс холестерина в клетке:

1. Поступление ХС в клетку

1.1. извне в составе ЛПНП посредством специфического эндоцитоза

1.2. синтез ХС в клетке

2. Расход ХС: на построение клеточных мембран (пролиферация, регенерация, репарация), синтез стероидов, ЖЧК, витамина D

3. Обратный транспорт ХС из клетки с помощью ЛПВП

3.1. ЛХАТ-ловушка

3.2. через взаимодействие со специфическими ЛПВП-рецепторами клеточной мембраны

 

ЛПНП поступают в клетку путем взаимодействия со специальными рецепторами. За  открытие  механизма холестеринового обмена американские исследователи генетик Майкл Стюарт Браун и врач Джозеф  Леонард  Голдстейн получили  Нобелевскую премию 1985 г. Рецепторы располагаются на мембранах различных клеток — фибробластах, гепатоцитах и т.д., причем их экспрессия может достигать 7,5–15 тыс.

Что же представляет собой молекулярная структура ЛНП-рецептора?

1. Лиганд-связывающий участок.

2. Участок аналогичный эпидермальному фактору роста.

3. Область гликозилирования белка.

4. Гидрофобный участок.

 

Основные функции ЛНП-рецептора:

1. Упаковка и связывание ЛПНП с клетками.

2. Упаковка рецепторов - лигандов в везикулы.

3. Направленный транспорт везикул в лизосомы.

4. Обратный транспорт рецепторов в плазматическую мембрану.

 

Рецепторые взаимодействия ЛПНП приводят к следующим результатам:

1. Связывание ЛПНП с рецептором.

2. Эндоцитоз и транспорт в лизосомы.

3. Лизосомальный гидролиз эфиров холестерина.

4. Высвобождение свободного холестерина.

 

Механизмы регуляторного действия свободного холестерина на клетку.

1. Угнетение активности ГМГ-КоА-редуктазы (торможение синтеза собственного ХС).

2. Повышение активности ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ) – фермента, осуществляющего внутриклеточную этерификацию ХС с образованием холестерол-олеата для депонирования в клетке.

3. Подавление синтеза новых молекул ЛПНП-рецептора (снижается поступление ХС в клетку)

4. ХС или его оксипроизводные действуют непосредственно на участки ДНК, ответственные за синтез определенных ферментов.

 

ВЫВЕДЕНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА

Эти процессы представляют собой значимую трудность. Любая клетка способна синтезировать ХС, но не все способны его выводить, т.к. для выведения необходима гидрофильная форма, опосредуемая системой микросомального окисления клеток печени, нервной системы, половых желез. Другие клетки могут лишь сбрасывать ХС на соответствующие рецепторы — ЛПВП — удаление ХС из клеточной мембраны — печень — выведение из организма.

Механизмы удаления ХС из клетки с участием ЛПВП:.

1. Через водную фазу по концентрационному градиенту = ЛХАТ-ловушка. При действии ЛХАТ, жирно-ацильный радикал из β-положения лецитина передается на гидроксильную группу ХС, находящегося на поверхности ЛПВП, в результате чего образуются ЭХС и лизолецитин. ЭХС ввиду их нерастворимости в полярных липидах перемещаются в ядро ЛПВП, а лизолецитин сорбируется на альбумине. В ходе ЛХАТ-реакции каждая ЛП-частица теряет НЭХС и лецитин в эквимолярных соотношениях. Обедненные поверхностно-расположенными липидами частицы ЛПВП, прежде всего ЛПВП3, становятся более сильными акцепторами НЭХС и лецитина и постоянно ими пополняются.

2. Путем взаимодействия со специфическими ЛПВП-рецепторами клеточной мембраны: захват ЛПВП3 с низким содержанием ХС и ретроэндоцитоз обогащенных ХС ЛПВП

 

Образование ЛПВП происходит в основном двумя путями: 1) в гепатоцитах и энтероцитах из предшественников, синтезируемых в этих клетках; 2) в токе крови независимым путем в процессе катаболизма богатых триглицеридами липопротеидов (ХМ и ЛПОНП).

К настоящему времени в литературе более или менее подробно освещен вопрос о синтезе ЛПВП у крысы и значительно менее детально — у человека. В опытах с перфузией печени крысы было обнаружено, что в перфузате содержатся частицы, флотирующие в диапазоне плотности 1,063–1,210 г/мл. Их размеры и форма зависели от условий проведения эксперимента. В присутствии ингибитора ЛХАТ секретировались липид-белковые комплексы, имеющие форму дисков и напоминающие по структуре клеточные мембраны, состоящие из двух слоев фосфолипидов. Эти частицы, названные насцентными ЛПВП (н-ЛПВП), существенно отличаются от плазменных ЛПВП: они крупнее последних (диаметр достигает почти 20 нм, а толщина 4,6 нм) и имеют необычный состав как белковой, так и липидной компоненты. В частности, они обогащены неэстерифицированным ХС и фосфолипидами, а также апо Е; содержание апо А-1 незначительно. Отношение апо Е/апо А-1 в них 10:1, в то время как в плазменных ЛПВП — 1:7.

Трансформация «дисков» в сферические частицы происходит под влиянием ЛХАТ - энзима, открытого J.Glomset (1968) и осуществляющего транс-эстерификацию ХС. В норме активность ЛХАТ обнаруживается в ЛПВП (преимущественно во фракции ЛПВП3) и ЛПОВП, с которыми энзим прочно связан. Выраженное активизирующее действие на ЛХАТ оказывает апо А-1; значительно меньшее — апопротеины С-1 и А-IV; апо D дает стабилизирующий эффект.

При действии ЛХАТ на «диски» жирно-ацильный радикал из β-положения лецитина передается на гидроксильную группу ХС, находящегося на поверхности диска, в результате чего образуются эфиры ХС (ЭХС) и лизолецитин. Эфиры ХС ввиду их нерастворимости в полярных липидах перемещаются во внутреннюю гидрофобную зону бислойного диска. Образуется неполярное липидное ядро, раздвигающее фосфолипидные слои диска и способствующее формированию сферической псевдомицеллярной структуры. Гидрофобное ядро по мере протекания ЛХАТ-реакции все время пополняется ЭХС, пока дисковидная частица полностью не превратится в сферическую, меньшую по диаметру, окруженную монослоем ФЛ и белка.

ЛХАТ-реакция протекает и на поверхности сферических частиц ЛПВП, когда в их липидном монослое появляется избыток НЭХС. В таком случает, образовавшиеся ЭХС,  заполнив ядро частицы, передаются на ЛП меньшей плотности, включая ремнанты ХМ, при участии ЭХС-ПБ.

Считается, что основная масса ЭХС плазмы крови человека (около 90%) образуется в сосудистом русле при участии ЛХАТ. Небольшое количество ЭХС в стенке тонкой кишки при участии другого энзима — ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ). По существу ЛХАТ и ЭХС-ПБ являются факторами, определяющими эстерификацию свободного ХС и распределением ЭХС среди плазменных ЛП. Роль печени в образовании ЭХС невелика.

В ходе ЛХАТ-реакции каждая ЛП-частица теряет НЭХС и лецитин в эквимолярных соотношениях. Образовавшийся лизолецитин связывается с альбумином и уносится током крови. Обедненные поверхностно-расположенными липидами частицы ЛПВП, прежде всего ЛПВП3, становятся более сильными акцепторами НЭХС и лецитина и постоянно ими пополняются. Важную роль в пополнении ЛПВП этими липидами играет липопротеидлиполиз богатых триглицеридами ЛП. Сочетанное действие двух энзимов (ЛПЛ и ЛХАТ) ускоряет протекание как гидролиза ТГ, так и эстерификации ХС, и в целом метаболизм плазменных ЛП.

Дискообразные частицы ЛПВП, подобные описанным выше, в плазме крови здоровых лиц не обнаруживаются, но они выявляются в крови больных с наследственной недостаточностью ЛХАТ. При этом редком заболевании из-за невозможности эстерификации ХС происходит накопление НЭХС и лецитина и уменьшение лизолецитина во всех фракциях. Реакция происходит поверхности ЛПВП частицы.

Необходимо отметить, что выведение холестерина - это процесс регулируемый, что осуществляется макрофагами.

 

Пути поглощения макрофагом ЛП:

1) частично специфическим путем;

2) эндоцитоз посредством scavenger-рецепторов («мусорщики» рецепторы, предназначенные для захвата модифицированных липопротеидов (гликозилированные, десиалированные, и т.д.).

 

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Патофизиологической основы диетотерапии, спектр гиполипидемических препаратов, механизм действия и порядок назначения разбираются по курсу фармакологии и клинической фармакологии.

В отдельных случаях для лечения семейной гетерозиготной ГХС, не поддающейся диетотерапии и лекарственным воздействиям, применяют операцию частичного илеошунтирования, известную как операцию Buchwald (1964). Суть этой операции состоит в выключении большей части подвздошной кишки (до 200 см) из активного пищеварения (всасывания) путем наложения анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. В результате такой операции снижается всасывание желчных кислот и ХС, что ускоряет метаболизм ХС в печени, причем в большей степени, чем при введении холестирамина (секвестрант желчных кислот). Снижается уровень общего ХС в плазме на 30–40% без существенного изме–нения ХС ЛПВП. Одно время считалось, что гипохолестеринемический эффект от операции носит стойкий характер, однако наблюдения последних лет, что со временем происходит небольшое нарастание ХС ЛПНП, так и ХС ЛВПВ. Сторонники операции частичного илеошунтирования отмечают ее благоприятный эффект на течение ИБС, однако нет убедительных данных, насколько эта операция снижает смертность от этого заболевания. Отмечаютя и побочные реакции операции: диарея, недостаточное всасывание витамина В12 и др.

Операция не дает эффекта при гомозиготной ГХС.

Из других методов хирургической коррекции ГХС следует упомянуть о пересадке печени. К настоящему времени в мире выполнено всего лишь несколько таких операций больным с семейной гомозиготной ГХС. У таких больных печень, являясь единственным источником апо В,Е-рецепторов, осуществляла рецепторный захват ЛПНП и их последующий катаболизм. ХС крови снижался в несколько раз и, если его уровень все же не достигал нормального, его удавалось довести до нормы с помощью статинов.

Разрабатываются генно-инженерные подходы в терапии ГХС (генотерапия наследственного дефекта апо В,Е-рецепторов уже осуществлена в США (Miller A., 1992).

 

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

 

Синдром Хьюза — антифосфолипидный синдром (АФС) — это группа аутоиммунных нарушений, характеризующаяся значительным количеством антител к содержащимся в плазме крови фосфолипидов (ФЛ), а также к связанным с этими ФЛ-ми гликопротеинам (β2-гликопротеину-I, аннексину V и/или протромбину).

Это симптомокомплекс, который включает тромбозы (венозные и артериальные), тромбоцитопению, акушерскую патологию, а также неврологические расстройства, кожные проявления, почечные нарушения, поражения сердца и др. В крови определяют антитела к фосфолипидам - важнейшим компонентам биологической мембраны.

Прикрепляясь к стенкам сосудов, тромбоцитам, непосредственно вступая в реакции свертывания крови, такие антитела к ФЛ приводят к развитию тромбозов. Возможно непосредственное «токсическое» воздействие этой группы антител на ткани организма. Комплекс проявляющихся при этом симптомов получил название антифосфолипидного синдрома (АФС), В 1994 году на международном симпозиуме по антителам к ФЛ было предложено называть АФС синдромом Hughes (Хьюза) – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.

Антитела, реагирующие с антигенами ФЛ, обнаруживаются у широкого круга больных при острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, злокачественных и лимфопролиферативных заболеваниях, акушерской патологии, патологии ЦНС, а также у здоровых лиц, преимущественно пожилого возраста.

В основе большинства клинических проявлений АФЛС лежит своеобразное поражение сосудов тромботического и/или окклюзионного характера.

 

Спектр АФЛ-АТ:

1. Реагины — АТ, обусловливающие ложноположительную реакцию Вассермана;

2. АТ, реагирующие с иммобилизированным на твердой фазе кардиолипином, другими отрицательно заряженными и нейтральными фосфолипидами;

3. Волчаночный антикоагулянт;

4. Другие типы:

– антимитохондриальные АТ (известный серологический маркер билиарного цирроза печени, а также аутоиммунного гепатита),

– АТ к ФАТ (фактор активизации тромбоцитов),

– АТ к β2-гликопротеину 1 и т.д.

 

Клинические формы АФЛС (по Насонову Е. Л. и соавт., 1989, 1993. 1995):

1. Первичный АФЛС.

2. АФЛС – у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичный АФС).

3. АФЛС у больных с волчаночно-подобными проявлениями

4. «Катастрофический» - (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом.

5. Другие микроангиопатические синдромы (тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, HELLP-синдром (наблюдаемые на фоне беременности гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения), ДВС-синдром, гипопротромбинемический синдром),

6. «Серонегативный» АФЛС.

 

Диагностические критерии АФЛС:

1. Клинические:

· привычное невынашивание беременности (рецидивирующие спонтанные аборты);

· венозный тромбоз (гл.о. множественный, рецидивирующий, необычной локализации);

· артериальный тромбоз;

· тромбоцитопения;

2. Лабораторные:

· IgG к кардиолипину (умеренный/высокий титр)

· IgM к кардиолипину (умеренный/высокий титр)

· положительный ВА-тест.

 

Основные клинические проявления АФЛС:

1. Артериальная окклюзия (гангрена конечностей, инсульт, окклюзия аорты, инфаркты внутренних органов),

2. Венозная окклюзия (периферический венозный тромбоз, венозный тромбоз внутренних органов, включая Sd Бадда-Киари, тромбоз портальных вен и надпочечниковую недостаточность, тромботическая легочная гипертензия),

3. Невынашивание беременности (рецидивирующие «необъяснимые» спонтанные аборты в I триместре или потеря плода в I-III триместре, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, HELLP-синдром),

4. Гематологические осложнения (тромбоцитопения, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия),

5. Кожные проявления (сетчатое ливедо, язвы голени и др.),

6. Неврологические нарушения (хорея, судороги, ишемия мозга, синдром, напоминающий рассеянный склероз, мигрень),

7. Почечные нарушения (почечная недостаточность, АГ),

8. Поражения сердца (поражения клапанов, ИМ, внутрисердечный тромбоз),

9. Костные нарушения (асептический некроз, транзиторный остеопороз),

10. «Катастрофический» АФЛС (почечная недостаточность с АГ, легочная недостаточность, неврологические нарушения, РДС, периферическая гангрена).

 

Патофизиологические основы терапии АФЛС

При идентификации АФЛС у больных аутоиммунными заболеваниями применяются схемы с применением ацетилсалициловой кислоты (ослабляет агрегацию тромбоцитов, подавляет активность ЦОГ и таким образом торможение выработки тромбоксана А2).

Широко используются глюкокортикоидные препараты. Сообщается о высокой эффективности плазмафереза, внутривенном использовании иммуноглобулинов, а также препаратов рыбьего жира (Oleum Jecoris Aselli) как донатора ненасыщенных жирных кислот, способных ингибировать образование тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов.

Как и при терапии СКВ, используются противомалярийные препараты (делагил, плаквенил), которые базируются на их противовоспалительной, антитромботической и иммуномодулирующей активности.

 

7. Материалы для самоподготовки и УИРС:

1. Антифосфолипидный синдром (синдром Хьюза); этиология, патогенез, основные проявления, критерии диагностики, принципы терапии.

2. Современные теории атерогенеза.

3. Патофизиологические основы ожирения.

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

 

1. Актуальность темы. Как один из главных источников энергии, углеводы необходимы для обеспечения жизнедеятельности организма. Углеводы включены практически во все виды обмена веществ (нуклеиновых кислот, белков, липидов, нуклеозидов, нуклеотидов, ионов). Как важный компонент клеток и межклеточного вещества, углеводы входят в состав структурных белков, гликолипидов, гликозаминогликанов и др. Гормональная регуляция углеводного обмена в организме осуществляется инсулином и его антагонистами: глюкагоном, адреналином, соматотропином (СТГ), адренокортикотропином (АКТГ), глюкокортикоидами, тироидными гормонами, а также биологически активными гормоноподобными веществами, которые вырабатываются в клетках различных тканей организма. В связи с этим нарушения обмена углеводов обширны и являются ведущим звеном в патогенезе многих заболеваний. Наиболее частой и тяжелой формой патологии углеводного обмена является сахарный диабет (СД). Заболеваемость СД колеблется в разных странах от 1 до 3%, а у лиц с ожирением достигает 15–25%. По данным экспертов ВОЗ, диабет увеличивает общую смертность пациентов в 2–3 раза. Примерно в 3 раза чаще у них выявляется сердечно-сосудистая патология, в 10 раз — слепота, в 20 раз — гангрена конечностей.

Знание основных механизмов нарушения углеводного обмена, этиологии, патогенеза СД является необходимым условием для диагностики и патогенетической терапии заболеваний обмена веществ и эндокринной системы.

 

2. Цель занятия: изучить этиологию и патогенез нарушений углеводного обмена

 

3. Задачи занятия:

1. Знать типовые формы нарушений углеводного обмена.

2. Знать причины нарушения нейрогуморальной регуляции углеводного обмена.

3. Уметь объяснить причины и механизмы возникновения гипер- и гипогликемических состояний.

4. Знать наследственные нарушения углеводного обмена.

5. Иметь представление об экспериментальных моделях панкреатического диабета и их роли в клинической медицине.

6. Знать современные представления об этиологии и патогенезе СД.

7. Знать защитно-приспособительную и патологическую роль гиперкликемии при СД.

8. Уметь объяснить взаимосвязь основных функциональных нарушений и метаболических расстройств при СД.

 

Хронокарта занятия

1. Вступление. Мотивационная характеристика темы — 3 мин.

2. Опрос-беседа студентов по вопросам темы занятия — 65 мин.

3. Заслушивание материалов УИРС — 20 мин.

4. Решение ситуационных задач — 15 мин.

5. Программированный тестовый контроль уровня знаний по теме — 10 мин.

6. Подведение итогов занятия — 5 мин.

7. Задание на следующее занятие — 2 мин.

 

4. Основные учебные вопросы (план)

1. Типовые формы нарушений углеводного обмена.

2. Нейро-гуморальная регуляция углеводного обмена и уровня глюкозы в крови. Основные эффекты инсулина и контринсулярных гормонов на обмен веществ. Инсулин, строение, регуляция секреции, механизм действия. Инсулинозависимые и нсулинонезависимые ткани.

3. Гипо- и гипергликемические состояния: виды, механизмы развития, расстройства обмена веществ, функций органов и систем, структуры тканей. Основные проявления гипо- и гипергликемии.

4. Сахарнфй диабет (СД), принципы классификации. Этиология и патогенез разных типов СД. Механизмы нарушений метаболизма белков, жиров и углеводов при СД.

5. СД 1 типа: этиология, патогенез, связь с HLA-системой. Спектр ауто-антител (ауто-АТ) при СД 1 типа.

6. СД 2 типа: этиология, патогенез. Характеристика основных факторов риска. Инсулинорезистентность, определение понятия, механизмы формирования.

7. Сравнительная характеристика СД 1 типа и СД 2 типа. Основные клинико-диагностические показатели при СД.

8. Острые осложнения СД, механизмы развития. Кетоацидотическая (диабетическая), гипогликемическая, гиперосмолярная, лактацидемическая комы: причины, механизмы развития, клинические проявления.

9. Хронические осложнения СД, патогистологические основы. Диабетические ангиопатии: классификация, этиология, патогенез, проявления.

10. Основы параметритизации углеводного обмена при его нарушениях, общая характеристика клинико-лабораторных исследований и нагрузочных тестов.

11. Нарушения углеводного обмена при наследственных ферментопатиях.

 

5. Контрольные вопросы по теме:

1. Какова роль инсулина в регуляции белкового, жирового и водно-минерального обменов?

2. Охарактеризуйте экспериментальные модели СД.

3. Каковы этиология и патогенез СД 1 типа и СД 2 типа?

4. Перечислите клинические симптомы и лабораторные критерии СД. Поясните их патогенез?

5. Почему в условиях усиления липолиза при диабете человек может быть тучным?

6. Каковы патогенез и основные клинические проявления неотложных состояний при СД? Дайте сравнительную характеристику кетоацидотической и гипогликемической комы.

7. Укажите патогенетические основы хронических осложнений СД.

8. Дайте определение понятиям «гестационный диабет» и «диабетическая фетопатия».

9. Укажите принципы патогенетической терапии СД.

10. Назовите причины, механизмы развития, основные проявления наследственных нарушений углеводного обмена.

 

6. Вспомогательные материалы по теме:

 

Нормогликемия – это равновесие между процессами поступления глюкозы в кровь из различных источников и процессами ее утилизации.

В норме глюкоза плазмы крови (ГПК) натощак колеблется в диапазоне 65–110 мг%, или 3,58–6,05 ммоль/л (капиллярной крови — 3,3–5,5).

 

Нарушения углеводного обмена могут происходить на следующих уровнях:

1. Нарушение переваривания углеводов.

2. Нарушение всасывания углеводов.

3. Нарушение процессов синтеза, депонирования. Расщепления гликогена.

4. Нарушения процессов транспорта углеводов в клетки.

5. Нарушение усвоения углеводов.

Механизмы нарушений углеводного обмена раскрыты в соответствующей лекции. Нарушения углеводного обмена при наследственных ферментопатиях изложены в учебном пособии «Наследственные болезни обмена веществ» под редакцией проф. Ю.И.Бандажевского.

 

Регуляция углеводного обмена.

1. Субстратная: при гипергликемии снижается продукция глюкозы плазмы крови (ГПК) и увеличивается ее утилизация, при гипогликемии — процессы противоположные. Это связывают с влиянием Гл на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов.

Концентрация ГПК является важной константной гомеостаза (существует жесткая зависимость энергетического и пластического обмена в ЦНС от поступления глюкозы). Содержание ГПК на должном уровне поддерживается поведенческими и нейрогуморальными механизмами. Изменения в содержании глюкозы воспринимаются глюкорецепторами (печень, сосуды), клетками вентромедиального отдела гипоталамуса, а также другими отделами ЦНС. Клод Бернар (в 1849 г.) показал, что укол продолговатого мозга в области дна IV желудочка («сахарный укол») вызывает увеличение глюкозы в крови. Аналогичную гипергликемию можно получить при раздражении гипоталамуса. Гипоталамус является центральным звеном регуляции углеводного обмена.

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на секрецию инсулина обладают: аргинин, лейцин, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочный ингибирующий полипептид, бомбезин, b-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, сульфаниламидные препараты, АКТГ, СТГ.

2. Нервная: *СНС–адреналин–гликогенолиз–гипергликемия. *ПНС–инсулин–транспорт глюкозы в клетку – гипогликемия.

3. Почечная: соотношение фильтрации (N 130мл/мин) и реабсорбции. Почечный порог у взрослых 8,8–9,9 ммоль/л.

4. Гормональная: ИНС и контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, ГК, СТГ, АКТГ, ТТГ).

5. Глюкозо-жирнокислотный цикл Рэндла: интенсивность процессов окисления Гл контролируется концентрацией СЖК в плазме крови (по принципу реципрокной связи) без участия гормонов. Дефицит окисляемой Гл приводит к использованию жиров в качестве субстрата энергии. Это ведет к увеличению содержания СЖК в плазме, окислению их в мышцах и других тканях, снижению утилизации Гл, усугублению гипергликемии, снижению синтеза жира, повышению кетогенеза.

Необходимо отметить, что цикл Рэндла функционирует у всех животных, стоящих эволюционно выше насекомых. Это саморегулирующаяся система субстратной координации энергетики. Цикл «работает» без участия гормонов. Главным в цикле Рэндла является использование и сохранение энергии для облигатно гликолизирующих тканей (в большей мере, для головного мозга).

 

К основным биохимическим процессам, приводящим к увеличению поступления глюкозы в системный кровоток, относятся (исключая алиментарную гиперкликемию):

1. Гликогенолиз.

2. Глюконеогенез.

В организме существуют альтернативные метаболические пути, приводящие к снижению уровня глюкозы в крови:

1. ЦТК. ПМФШ.

2. Синтез гликогена.

3. Синтез аминокислот и белка.

4. Синтез ЖК и ТГ.

Таким образом, уровень ГПК определяется скоростью двух противоположно направленных процессов. Поступление глюкозы в кровь и процессы ее утилизации зависят от содержания глюкозы в крови. При гипергликемии снижается продукция глюкозы и увеличивается ее утилизация, при гипогликемии — процессы противоположные. Это связывают с влиянием глюкозы на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов.

 

Связь углеводного и жирового обменов

Образующийся при метаболизме углеводов АцКоА идет на синтез кетоновых тел, в цикл Кребса, на синтез АцАцКоА (из двух молекул АЦКоА). Чем энергичнее окисляются жирные кислоты, тем интенсивнее кетогенез (схема 1).

Схема 1. Метаболизм АцКоА

-----------------   ХС

| кетоновые тела|       ^

-----------------   |

|           -----------

АцКоа ------------ АцАцКоА -----> ЖК --->Триацилглицерины

|           -----------          |

|           |<--------- липаза

|           глицерин

--------- |

|  ЦТК  |           |

--------- ЖК

^          |

|           |<------ b-окисление

---------------------------------------- АцКоА

 

Роль инсулина в регуляции углеводного обмена

Только инсулин способен снижать уровень глюкозы в крови. Это осуществляется за счет усиления процессов утилизации глюкозы и торможения процессов ее образования. Таким образом, все эффекты инсулина можно условно разделить на активирующие и тормозные. Наиболее чувствительными к действию инсулина по сравнению с другими процессами являются липолиз и глюконеогенез. При нормальной концентрации инсулина в крови происходит торможение липолиза в жировой ткани, печени и мышцах, торможение глюконеогенеза в печени, а также увеличение утилизации глюкозы в мышцах (гомеостатический эффект инсулина). При повышении концентрации инсулина возникает анаболический эффект (увеличение синтеза гликогена, ТГ и белка). В норме гомеостатическое действие инсулина составляет 80–90%; анаболическое — 10–20%; при переедании — 50%  на 50%, а при переедании с ожирением — 20% и 80% соответственно. Например, инсулин увеличивает синтез гликогена и белка в 5–6 раз, а жиров — в 10 раз. Поэтому избыточный уровень инсулина в крови практически всегда приводит к ожирению.

Таким образом, самым мощным регулятором секреции инсулина является глюкоза.

 

Существуют различные точки зрения на секрецию инсулина:

1. Рецепторная теория. Происходит соединение глюкозы со специфическими рецепторами на мембране β-клеток, в результате этого химического взаимодействия происходит продукция инсулина.

2. Метаболическая теория. В отличие от 1-й теории глюкоза проникает внутрь β-клеток и усиливает гликолиз. Это ведет к повышению НАДН и НАДФН, повышается концентрация цАМФ, накапливаются ионы Са2+. Последние активируют актиновые и миозиновые филаменты  цитоскелета, которые выталкивают секреторные гранулы с инсулином.

Необходимо помнить, что существуют и другие механизмы, регулирующие синтез и секрецию инсулина. Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на секрецию инсулина обладают: аргинин, лейцин, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочный ингибирующий полипептид, бомбезин, β-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, сульфаниламидные препараты, АКТГ, СТГ. Подавляют секрецию и освобождение инсулина: соматостатин, никотиновая кислота, фенотиозины.

Согласно современным представлениям, на мембранах клеток находятся особые гликопротеиновые образования — рецепторы инсулина.

Строение рецептора инсулина

Рецептор инсулина состоит из двух α- и двух β-субъединиц. α-субъединицы выполняют функцию распознавания инсулина, β-субъединицы обладают тирозинспецифической протеинкиназной активностью, необходимой для проявления эффектов инсулина. α-субъединица выступает над плазматической мембраной в окружающую клетку среду, β-субъединица погружена в цитоплазму. Ген рецептора инсулина расположен на коротком плече 19-й хромосомы, состоит из 17 участков (6 для α- и 11 для β-субъединиц).

Функции рецепторов инсулина

1. Трофическая (питание клеток за счет увеличения потока питательных веществ внутрь клетки).

2. Транспортная (обеспечение транспорта инсулина с кровью к тканям).

3. Обеспечение перехода из крови через гистогематический барьер в межклеточную жидкость (посредническая).

Фосфорилирование/дефосфорилирование ключевых внутриклеточных протеинов является важным сигнальным механизмом, который связывает инсулиновую рецепцию и внутриклеточное действие инсулина. Фосфорилирование β-cубъединицы инсулинового рецептора с последующей активацией тирозинкиназы является вторым посредником действия гормона. Акцивацией тирозинкиназы начинается каскад пострецепторных эффектов инсулина. У больных с СД 2 типа и у лиц с избыточным весом активность тирозинкиназы снижена на 50% и более. У здоровых людей активность фермента возрастает в линейной пропорции к уровню глюкозы.

Наибольшее количество рецепторов инсулина имеется в гепатоцитах (до 250000 рецепторов на клетку), наименьшее — в жировой ткани. Существует теория «запасных» рецепторов, согласно которой в данную единицу времени в процессе взаимодействия инсулина с рецептором участвуют лишь 10% всех рецепторов, остальные 90% находятся в «свободном» состоянии. В развитии инсулинорезистентности при СД 2 типа играют роль рецепторные и пострецепторные эффекты. Снижение чувствительности к инсулину развивается также при избытке ГК, гормона роста, ожирении. Повышение чувствительности клетки к инсулину развивается у тренированных спортсменов, при дефиците ГК, при нервной анорексии.

Эффективно функционирующие рецепторы для инсулина находятся в инсулинзависимых тканях (скелентные мышцы, миокард, жировая ткань, печень, островковый аппарат поджелудочной железы). В клетки этих тканей глюкоза поступает с помощью инсулина. В инсулинонезависимые органы и ткани глюкоза проникает без участия инсулина. К инсулинонезависимым тканям относят: головной и спинной мозг, шванновские клетки периферических нервов, хрусталик, семенники, эндотелий сосудов, эритроциты. Таким образом базовый метаболический фонд организма не зависит от инсулина (головной мозг утилизирует 50%, почки иэритроциты — 20% глюкозы).

 

Основные эффекты инсулина на обмен веществ

Инсулин оказывает более 30 различных эффектов в клетках инсулинчувствительных тканей. Он влияет на все виды обмена веществ.

На углеводный обмен:

1. Активирует гексо- и глюкокиназу, запуская процесс фосфорилирования глюкозы.

2. Тормозит глюконеогенез: ингибирует фосфоэнолпируваткарбоксикиназу.

3. Активирует гликогенез через активацию гликогенсинтетазы.

4. Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата (обеспечение процессов гликолиза и глюконеогенеза).

5. Способствует транспорту глюкозы через клеточную мембрану (особенно в мышечной и жировой ткани).

На жировой обмен:

1. Угнетает липолиз в жировых депо: активирует фосфодиэстеразу, усиливает распад цАМФ (в результате этого снижается  активация  липазы,  не происходит расщепление триацилглицеридов).

2. Способствует переходу углеводов жиры.

3. Тормозит кетогенез: усиливает синтез из жирных кислот АцКоА.

4. Стимулирует расщепление кетоновых тел в печени.

На белковый обмен:

1. Стимулирует синтез белка в клетках.

2. Тормозит распад белка.

3. Тормозит окисление аминокислот.

4. Увеличивает поглощение аминокислот тканями.

На водно-электролитный обмен:

1. Обеспечивает реабсорбцию натрия в канальцах почек.

2. Способствует задержке воды в организме .

3. Усиливает поглощение печенью и мышцами калия .

 

Гипогликемия – это синдром, развивающийся при снижении уровня глюкозы плазмы крови (ГПК) ниже нормы (менее 65 мг%, или 3,58 ммоль/л, для капиллярной крови – ниже 3,3 ммоль/л). Гипогликемия свидетельствует о нарушении гомеостатической регуляции концентрации ГЛ в крови.

Этиология гипогликемий (по Дж. Темпнрмен, Х. Темпермен, 1989 г.)

I. Избыток инсулина:

- опухоль из островковых клеток (доброкачественная и злокачественная);

- другие инсулинпродуцирующие опухоли ;

- избыточная стимуляция секреции инсулина (постгастроэктомический синдром, гиперчувствительность к лейцину у детей, новорожденные от больных диабетом матерей);

- лекарственная гипогликемия (инсулин, препараты сульфонилмочевины);

II. Недостаточность антагонистов инсулина:

- гипопитуитаризм (недостаточность СТГ и АКТГ);

- гипофункция коры надпочечников (недостаточность кортизола).

III. Недостаточность секреции глюкозы печенью:

- цирроз печени;

- этиловый спирт;

- плохое питание.

IV. Врожденные дефекты метаболизма в печени:

- гликогенозы (тип I, II, VI);

- наследственное нарушение толерантности к фруктозе;

- галактоземия;

- агликогеноз;

- недостаточность альдолазы фруктозо-1-фосфата.

V. Неустановленная этиология:

- «функциональная» гипогликемия;

- транзиторная гипогликемия у новорожденных с низкой массой тела.

 

Гиперинсулинизм - патологическое состояние, обусловленное избытком инсулина.

Причины гиперинсулинизма

1. Аденома β-клеток поджелудочной железы.

2. Недостаток синтеза глюкагона (при гипоплазии и дегенерации α-клеток).

3. Избыточное введение углеводов в организм.

4. Повреждение центральной и вегетативной нервной системы.

Избыток инсулина приводит к повышенной фиксации гликогена в печени и мышцах, к недостаточному поступлению глюкозы в кровь. Дефецит глюкозы способствует возбуждению симпатоадреналовой системы. Возможны приступы выраженной гипогликемии вплоть до развития комы.

 

Гипергликемия – повышение уровня глюкозы в плазме крови выше нормы (более 120 мг%, или 6,05 ммоль/л натощак).

Физиологичекая гипергликемия – это приспособительный механизм, который обеспечивает доставку к тканям энергетического материала.

Типы гипергликемии

1. Алиментарная.

2. Нейрогенная.

3. Гормональная.

4. Гипергликемия при судорожных состояниях.

5. Гипергликемия при недостаточности инсулина (абсолютной и относительной).

Дефицит инсулина (абсолютный или относительный) лежит в основе развития сахарного диабета (СД).

 

Сахарный диабет (СД) — это клинически и генетически гетерогенное заболевание, при котором наблюдается хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма (метаболическая болезнь №1) и постепенное поражение всех органов и систем. Это синдром хронической гипергликемии, обусловленной недостаточностью инсулина или избыточностью факторов, противодействующих его активности (т.е. абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности). Это термин, который объединяет группу заболеваний, сопровождающихся хроническим повышением глюкозы в крови.

 

Этиологическая классификация нарушений углеводного обмена (ВОЗ 1999).

I. СД 1 типа (деструкция β-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности)

1. Аутоиммунный диабет

2. Идиопатический

3. LADA-диабет

II. СД 2 типа (от преимущественной резистентности к ИНС с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее)

III. Другие специфические типы диабета

1. Генетические дефекты β-клеточной функции

2. Генетические дефекты в действии инсулина

3. Болезни экзокринной части п/ж

4. Эндокринопатии.

5. Диабет, индуцированный лекарствами или химическими веществами.

6. Инфекции

7. Необычные формы иммуно-опосредованного диабета

8. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом

IV. Гестационный СД (диабет беременных).

 

СД 1 типа (инсулинзависимый СД – ИЗСД) — нарушения у/в обмена, развитие которых обусловлено деструкцией β-клеток п/ж с наклонностью к кетоацидозу. СД 1 типа относится к первичным аутоиммунным эндокринопатиям с морфологическими последствиями аутоагрессии СД 1 типа относится к первичным аутоиммунным эндокринопатиям с морфологическими последствиями аутоагрессий.СД этого типа – результат длительного деструктивного  процесса в β-клетках поджелудочной железы.

К моменту манифестации болезни 80% β-клеток разрушены, при развитии полной клинической картины — 85–90% клеток разрушены, а процесс прошел несколько стадий. Инсулит при СД 1 типа морфологически отражает характер иммунного ответа. Разрушение β-клеток может продолжаться годами. Степень воспалительных реакций и ход инсулита определяются межклеточными взаимодействиями, а также цитокинами.

СД 1 типа относят к аутоиммунным заболеваниям по следующим признакам:

1. Ассоциация с болезнями Хашимото, Грейвса, пернициозной анемией и др., имеющими аутоиммунный генез.

2. Наличие инсулита обнаруживаемого при манифестации СД.

3. Наличие ауто-АТ к отровковым клеткам, инсулину, специфическому белку β-клеток поджелудочной железы.

4. Реактивность периферических клеток по отношению к островковым клеткам.

 

Спектр ауто-АТ, являющихся маркерами СД 1 типа:

1. К АГ островков п/ж: цитоплазматические (ICA), клеточно-поверхностные (ICSA), цитотоксические, к инсулину, проинсулину, глутаматдекарбоксилазе (GAD).

2. Органоспецифические: к рецептору ИНС, к тироглобулину, пероксидазе щ/ж, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры надпочечникам, антилимфоцитотоксические, активину, тубулину, Ig G и А

3. Органонеспецифические: антиядерные, митохондриальные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные

Эти АТ в настоящее время рассматриваются как маркеры СД. Они не вовлечены в механизмы деструкции β-клеток.

 

Ключевым звеном патогенеза СД 1 типа является прогрессирующая гибель β-клеток панкреатических островков, что приводит к изменению гетероклеточных взаимоотношений в островках. Иммунное разрушение β-клеток может продолжаться годами. К моменту развития полной клинической картины СД 1 типа 85-90% клеток разрушены.

Инсулит при СД 1 типа морфологически характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией CD4+/CD8+ клетками и активированными макрофагами.

Степень воспалительных реакций и ход инсулита определяются межклеточными взаимодействиями, а также цитокинами.

 

Связь СД 1 типа с HLA-системой

HLA система (Human Leukocyti Antigens)  расположена  на  коротком плече справа от центромеры VI аутосомной хромосомы, занимает расстояние около 2 сантиморган между генами, кодирующими гипоксолазу (CLO) и мочевой пепсиноген 5 "Pg 5). В HLA системе могут разместиться около 105-106 генов. Существует 4 класса генов, кодирующих антигены HLA-системы:

I класс: локусы А, В, С.

II класс: сублокусы D, DR, DQ, DP.

III класс: гены компонентов комплемента С2, С, С4b, Вf (пропердиновый фактор).

IV класс: гены, связь которых с HLA-системой изучается.

HLA-система человека определяет индивидуальный иммунный ответ организма на антиген, а также характер и степень выраженности иммунного ответа.

В настоящее время открыты новые гены системы HLA, в том числе ТАР, DM, LMP.

CD 1 типа развивается при наличии следующих антигенов HLA-системы: A2, В8, В15, В18, D3, D4, DR3, DR4. Эти локусы называют диабетогенными. При наличии сочетания DR3 /DR4 у гетерозиготных носителей риск развития CD 1 типа увеличивается в 14 раз. К антидиабетогенным локусам относятся: А3, В7, D2, DR2.

При CD 1 типа выявлена тропность вирусов эпидемического паротита, краснухи, кори, цитомегаловируса, Коксаки В4 к β-клеткам поджелудочной железы (диабетогенные вирусы).

 

СД 2 типа (инсулинонезависимый СД – ИНСД) – форма СД, патогенез которой не включал в качестве причинного (!) иммунный механизм. Для СД 2 типа характерен аутосомно-полигенный тип наследования. Как правило, развивается у лиц старше 40 лет и сочетается с ожирением. Не осложненный СД 2 типа может длительно не диагностироваться, так как не проявляется классическими симптомами (за исключением гипергликемических и гиперосмолярных состояний). В крови содержится нормальное или повышенное количество инсулина. Течение СД 2 типа стабильное, нет склонности к кетоацидозу.

Для СД 2 типа не установлена четкая связь с HLA системой (хотя наследственная предрасположенность выражена сильнее (конкордантность монозиготных близнецов при СД 1 типа составляет всреднем 65–90%, при ИЗСД — 30–40%). СД 2 типа составляет 80–90% всех случаев диабета в развитых странах.

Отмечено сочетание этого типа с ожирением. В крови содержится нормальное или повышенное количество инсулина. Течение СД 2 типа стабильное, нет склонности к ацидозу, гипергликемия и глюкозурия устраняются пероральным приемом сахароснижающих препаратов.

АТ к β-клеткам при СД 2ипа обнаруживаются в 5–15% случаев, при СД 1 типа — 70–80%. Факторы риска: ДЛП, наследственность, избыточная масса тела, базальная гиперинсулинемия, АГ.

По данным В.М.Дильмана 4 основных неинфекционных заболевания — АС, СД, АГ и ожирение являются отражением возрастных инволюционных процессов у человека. Это предполагает наличие общих звеньев патогенеза и частое сочетание этих форм патологии. Неблагоприятные факторы внешней среды способствуют манифестации заболевания в молодом возрасте.

Патогенез СД 2 типа

Развитие СД 2 типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции β-клеток. Соотношение этих 2-х компонентов патогенеза различно.

Инсулинорезистентность возникает в результате нарушений различных этапов синтеза инсулина или механизмов, обеспечивающих его действие:

1. Дефект молекулярной структуры инсулина.

2. Нарушение превращения проинсулина в инсулин (в крови-неактивный инсулин).

3. Дефект рецепторов инсулина, при его нормальной продукции.

4. Дефект сопряжения между инсулин-рецепторным компонентом и вторым звеном передачи сигнала в клетку (продукция инсулина нормальная).

Повреждения рецепторов могут возникать в результате: количественных нарушений (искажения синтеза) или качественных нарушений (неполноценность структурная или функциональная).

Вторым обязательным компонентом патогенеза СД 2 типа является нарушение функции β-клеток.

Дисфункция β-клеток при СД развивается в результате совместного воздействия ряда факторов. К ним относятся:

1. Глюкозотоксичность — состояние длительной хронической гипергликемии. В результате возникает изменение секреторного ответа β-клеток: снижение или отсутствие I фазы секреции инсулина, нарушение пульсирующей секреции гормона.

2. Снижение массы β-клеток.

3. Нарушение конверсии проинсулина в инсулин. Изменяется отношение проинсулина к интермедиаторным формам, которые обладают небольшой сахароснижающей активностью.

4. Нарушение глицеринфосфатного шунта. Глицеринфосфатный шунт является важным сигнальным механизмом в глюкозостимулированной секреции инсулина.

5. Мутации гена глюкокиназы. Глюкокиназа регулирует метаболизм глюкозы в β-клетках. У 50% больных МОDУ — типом диабета (диабет взрослого типа у молодых) выявляются мутации данног гена.

6. Мутации митохондриального гена. Впервые точечная мутация митохондриальной ДНК была описана при MELAS-синдроме (митохондриальная миопатия, лактат-ацидоз, СД 1 или СД 2 типа с сенсорной потерей или без потери слуха, энцефалопатия, инсультоподобные эпизоды).

7. Мутации других генов. Гена, кодирующего субстрат для инсулиновой рецепторной киназы; гена кодирующего белок, связывающий жирные кислоты.

 

Пути реализации глюкозотоксичности:

1. Гликирование (неферментное гликозилирование) белков и других соединений, содержащих свободные аминогруппы, приводящее к их необратимой структурно-функциональной перестройке.

2. Перекисное окисление глюкозы, липидов, белков.

3. Усиление сорбитолового (полиолового) пути обмена глюкозы.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика СД 1 и СД 2 типов

Показатели

СД 1 типа

СД 2 типа

Возраст,в котором возникает болезнь

Детский,юношеский

Старший, средний

Семейные формы болезни

Нечасто

Часто

Конкордантность моно-зиготных близнецов

50 %

100 %

Влияние сезонных факторов

Осенне-зимний период

Нет

Фенотип

Худые

Ожирение

Связь с HLA системой

В815,D3,D4,DR3,DR4

Связь не установлена

Возникновение болезни

Быстрое

Медленное

Симптомы болезни

Тяжелые

Невыраженные

Моча

Глюкоза и ацетон

Глюкоза

Кетоацидоз

Склонны

Резистентны

Сывороточный инсулин (ИРИ)

Низкий или отсут-

ствует

Нормальный или

повышен

Антитела к островковым клеткам

Присутствуют

(70–80%)

Присутствуют

(5–15%)

Основное лечение

Инсулин

Диета

 

Основные проявления СД

1. Гипергликемия.

2. Глюкозурия.

3. Кетонемия и кетонурия.

4. Кетоацидоз.

5. Гиперазотемия (с развитием отрицательного азотистого баланса).

6. Гиперлипидемия.

7. Гиперосмотическая дегидратация.

8. Полиурия.

9. Гипогидратация организма (уменьшение сердечного выброса крови)

10. Полидипсия.

11. Полифагия (вплоть до булемии).

12. Артериальная гипотензия

 

Осложнения СД

Различают острые и хронические осложнения.

В патогенезе осложнений СД лежат разнообразные процессы:

1. Усиление гликозилирования белков с нарушением их функции.

2. Активация полиолового пути метаболизма (сорбитоловый шунт).

3. Нарушение синтеза полисахаридов и мукополисахаридов.

4. Нарушение гемостаза.

5. Нарушение микроциркуляции.

 

Диабет и беременность

В основе развития эндокринных заболеваний у взрослого человека могут лежать особенности формирования эндокринной системы в антенатальном периоде. Большое значение в клинической практике имеют поражения плода при гестационном диабете.

Диабетическая эмбриопатия

Диабетическая эмбриопатия — это комплекс врожденных пороков: костно-мышечной системы, сердечно-сосудистой системы, ЦНС. При наличии у матери СД пороки развития у детей наблюдаются в 6% случаев. Для диабетической эмбриопатии характерны: каудальная дисплазия (гипоплазия или отсутствие крестца, копчика, иногда поясничных позвонков и бедренных костей); дефекты перегородок сердца, микро- и гидроцефалия,микрофтальмия, колобомы.

Диабетическая фетопатия

В основе развития диабетической фетопатии лежат следующие механизмы:

1. Гормональная плацентарная дисфункция.

2. Фетоплацентарная недостаточность.

3. Нарушения гормонально-рецепторного взаимодействия клеточных мембран.

С 12 недель у плода начинает функционировать инсулярный аппарат. Вследствие гиперинсулини ма у плода накапливаются жир и гликоген (макросомия плода), происходит блокада влияния кортизола на продукцию сурфактанта (высокая частот развития СДР). Основные признаки и механизмы диабетической фетопатии риведены в таблице 2.

 

Таблица 2. Основные метаболические признаки диабетической фетопатии и их причины

Признаки

Патогенетические механизмы развития

Макросомия

Гипергликемия- гиперинсулинемия плода, ослабленное влияние СТГ

Пороки и задержка

развития плода

Сочетанное влияние комплекса факторов в течение беременности

СДР

Нарушение синтеза сурфактанта, внутриутробная гипоксия — циркуляторные нарушения

Гипергликемия,

гипокальциемия, гипомагниемия

Тяжелый СДР, незрелость плода, инфекции, малый гестационный возраст, транзиторная недостаточность паращитовидных желез, осложнения в родах

Гиперосмия, ацидоз

Гемодинамические нарушения, асфиксия, дегидратация

Дизэлектролитемия

Асфиксия, олигурия, неадекватная инфузионная терапия

Неврологические нарушения

Гипоксия-нарушение мозгового кровообращения, дисметаболизм

 

Установлена взаимосвязь между макросомией плода, гипогликемией и увеличением НвА в крови трофобласта матери.

Нервная система плода потребляет и использует как энергетический субстрат проходящие через плаценту кетоновые тела. У здоровой женщины кетоновых тел немного. У матери с диабетом концентрация кетоновых тел в крови может быть высокой. Избыток кетоновых тел токсичен для организма плода. Это может привести к внутриутробной гибели плода, порокам развития.

Имплантация культур островковых клеток п/ж

В СССР трансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы была выполнена в 1979 г. в Институте трансплантологии и искуственных органов В.И.Шумаковым.

Свободная клеточная трансплантация является альтернативной инсулино-терапии. В качестве трансплантанта используются культуры островковых клеток поджелудочной железы плодов человека 15–22 недельного срока развития, а также ксенотрансплантанты культур островковых клеток поджелудочной железы свиньи и новорожденных поросят: под капсулу почек, в паренхиму селезенки, печени, в прямую мышцу живота.

Свободная трансплантация культур эндокринных клеток п/ж обладает антидиабетическим эффектом. Показаниями к имплантации являются: тяжелое течение СД, сочетание нескольких осложнений диабета (пролиферативная ретинопатия с кровоизлияниями, II-III стадии диабетической нефропатии, кардиопатия, висцеральная нейропатия и нейрогликопеническая энцефалопатия). Имплантация может не только уменьшать или устранять гипергликемию (снижает дозу эндогенного инсулина на 20–40%, по данным некоторых авторов на 100%), но и способна коррегировать метаболические нарушения, влиять на ЛП крови и процессы ПОЛ, приводить к регресии диабетической ангиопатии.

Отрицательными последствиями   являются: развитие тромбозов, ДВС-синдрома, портальной гипертензии.

 

DIDMOAD-синдром

Это синдром сочетания сахарного диабета с другими заболеваниями. Иногда его называют синдром Вольфрам (по фамилии автора). Предполагаемый тип наследования — AD. Прогноз неблагоприятный. Название синдрома расшифровывается следующим образом:

DI — несахарный диабет (diabetes insipidas)

DM — сахарный диабет (diabetes mellitus)

OA — атрофия дисков зрительных нервов (optic atrophy)

D — глухота (deafness)

Заболевание чаще проявляется в детском возрасте (4–10 лет) с манифестации сахарного диабета 1 типа. Необходимо отметить, что инсулинорезистентность развивается редко. В течение последующего десятилетия присоединяется несахарный диабет (гипоталамическая форма). Причем, диагноз несахарного диабета устанавливается поздно, так как полиурия расценивается как симптом сахарного диабета. Атрофия дисков зрительных нервов редко является первой патологией этого синдрома. Обычно она развивается позднее и носит прогрессирующий характер. Снижение слуха выявляется только при обследовании на аудиограмме.

Кроме этого выявляются симптомы, обусловленные неврологическими и другими нарушениями: атония мочевого пузыря, гидронефроз, расширение мочевыводящих путей, гипогонадизм, слабоумие, дизартрия и др.

Т.е. существуют полные и неполные формы синдрома. Классическая форма (полная) — совокупность вышеперечисленных симптомов. Неполные формы — совокупность 3-4 сопутствующих симптомов.

 

Метаболический синдром (синдром «X»)

это совокупность нарушений: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе или СД 2 типа, андроидный тип ожирения, артериальная гипертензия. Также выявляют: гиперурикемию, микроальбуминемию, увеличение агрегации тромбоцитов, у женщин — гиперандрогенемия.

В 1988 г. G Reaven первым высказал предположение, что основную роль в развитии синдрома играют инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия.

 

7. Материалы для самоподготовки и УИРС:

1. Неотложные состояния при сахарном диабете.

2. Синдром инсулинорезистен6тности.

3. Проблемы трансплантации культуры β-клеток поджелудочной железы.

4. Сахарный диабет и беременность.

 

8. Литература.

Основная:

1. Тексты лекций.

2. Патологическая физиология / Н.Н. Зайко [и др.], под ред. Н.Н. Зайко и Ю.В. Быця. – 4-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – С. 256–280, 420–430.

3. Литвицкий, П.Ф. Патофизиология / П.Ф Литвицкий. – 4-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиаб, 2007. – С 111–127, 137–146.

4. Адо, А.Д. Патологическая физиология / А.Д. Адо. – Томск: Изд. Томск. унив. 1994. –         С. 208–212, 317–324.

5. Угольник, Т.С. Наследственные болезни обмена веществ: учебное пособие./ Т.С. Угольник, Ю.И. Бандажевский; под ред. Ю.И. Бандажевского. – Гомель, 1998 г. – 41 с

6. Учебный кинофильм «Атеросклероз».

7. Практикум по патологической физиологии / В.А. Фролов [и др.], под ред. В.А. Фролова. – М.: Изд-во УДН, 1988. – С. 34–38.

8. Литвицкий, П.Ф. Патофизиология: учебник с прил. на компакт-диске. / П.Ф. Литвицкий. – 4-е изд., испр. и доп. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 496 с.

 

Дополнительная:

1. Новицкий, В.В. Патофизиология / В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг. – Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2001. – С. 271–306, 452–458.

2. Касап, В.А. Атеросклероз (патофизиологические аспекты): метод. реком. / В.А. Касап,    В.Ю. Зиновкина, Ф.И. Висмонт. – Мн, 2000. – 38 с.

2. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. Диагностика болезней сердца и сосудов / А.Н. Окороков. – М.: Мед. лит., 2002. – С. 2–85.

3. Atherosclerosis and autoimmunity / Y. Shoenfeld [et al.]. – Amsterdam: Elsevier, 2001. – 495 P.

4. Каплиева, М.П. Неотложные состояния при сахарном диабете: метод. рекомендации / М.П. Каплиева, Н.М. Ядченко, И.Т. Василькова. - Гомель, 1997. – 19 с.

5. Вайнилович, Е.Г. Настольная книга для людей с сахарным диабетом: Что важно знать, если у Вас выявлен Сахарный диабет 1 типа / Е.Г. Вайнилович, З.В. Забаровская, А.П. Шепелькевич. – Минск: УниверсалПресс, 2007. – С. 6–11, 72–81.

6. Захаров, Ю.А. Диабет / Ю.А. Захаров, В.Ф. Корсун. – М.: ПБОЮЛ Гарнов, 2002. –                С. 70–113.

7. Фролов, В.А. Общая патофизиология: Электронный курс по патофизиологии и вступительные статьи к нему [Текст] / В.А. Фролов, Д.П. Билибин.– Москва: МИА, 2006. – 176 с.

 

Наверх страницы

Внимание! Не забудьте ознакомиться с остальными документами данного пользователя!

Соседние файлы в текущем каталоге:

На сайте уже 21970 файлов общим размером 9.9 ГБ.

Наш сайт представляет собой Сервис, где студенты самых различных специальностей могут делиться своей учебой. Для удобства организован онлайн просмотр содержимого самых разных форматов файлов с возможностью их скачивания. У нас можно найти курсовые и лабораторные работы, дипломные работы и диссертации, лекции и шпаргалки, учебники, чертежи, инструкции, пособия и методички - можно найти любые учебные материалы. Наш полезный сервис предназначен прежде всего для помощи студентам в учёбе, ведь разобраться с любым предметом всегда быстрее когда можно посмотреть примеры, ознакомится более углубленно по той или иной теме. Все материалы на сайте представлены для ознакомления и загружены самими пользователями. Учитесь с нами, учитесь на пятерки и становитесь самыми грамотными специалистами своей профессии.

Не нашли нужный документ? Воспользуйтесь поиском по содержимому всех файлов сайта:



Каждый день, проснувшись по утру, заходи на obmendoc.ru

Товарищ, не ленись - делись файлами и новому учись!

Яндекс.Метрика