Скачиваний:   2
Пользователь:   elenka
Добавлен:   24.10.2014
Размер:   166.0 КБ
СКАЧАТЬ

Глава 3.

Патогенетические механизмы действия химических факторов на организм человека 3.1. Общие представления

Действие химических факторов на организм человека обуславливается двумя основными причинами.

1) Избытком или недостатком содержания естественных химических элементов в окружающей среде. Оба состояния нежелательны, могут вести к развитию патологии. При этом недостаток эссенциальных, т.е. необходимых для организма соединений ведет к дефицитным состояниям, а избыток - к токсическому эффекту. Это не касается другого класса элементов, которые не вовлечены в метаболические реакции и для них дозо-зависимая реакция будет несколько иной (рис. 3.1). Все сказанное хорошо иллюстрируется на примере недостатка йода в ряде районов Республики Беларусь, сопряженное с возникновением дефицитного состояния - эндемического зоба.

2) Присутствием в окружающей среде несвойственных ей химических элементов (ксенобиотиков) вследствие антропогенного воздействия.

Ксенобиотиками называются любые чужеродные для организма соединения, которые способны вызывать в нем определенные изменения, в том числе заболевания и гибель.

Основная отличительная характеристика действия ксенобиотиков в экологическом смысле состоит в том, что их действие на человека осуществляется на протяжении весьма продолжительных промежутков времени (годы, десятки лет), при этом их действующие концентрации могут быть настолько малы, что обнаружить их можно лишь самыми чувствительными современными методами. Этим экологическая медицина в корне отличается от гигиенических дисциплин, характерная черта которых - нормирование, т.е. установление пороговых значений (ПДК), которые в сотни и даже миллионы раз могут превышать реально действующие на человека концентрации химических факторов. Например, глубокие изменения в организме ребенка могут быть вызваны минимальными (порядка нескольких частей на триллион) концентрациями гормоно-подобных соединений во время внутриутробного развития.

Основные характеристики большинства ксенобиотиков - липофильность (гидрофобность), способность проникать через мембраны посредством простой диффузии, транспортироваться в крови с помощью липопротеинов, накапливаться в жировой ткани.

3.2.Токсикокинетика ксенобиотиков.

Подавляющее большинство веществ могут проникать в организм через один или несколько тканевых барьеров: кожные покровы, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт. В зависимости от того, какой из барьеров преодолевает вещество, говорят об ингаляционном, чрезкожном или пероральном пути поступления ксенобиотика в организм. Важное значение может иметь взаимосвязь различных способов поступления. Так, токсические соединения, поступившие в организм через ЖКТ, могут выводиться из организма через легкие и тем самым оказывать на них повреждающее действие. Возможно вовлечение их в «порочный круг», основой которого является ретенция, т.е. задержка ксенобиотиков из-за тесной физиологической связи ЖКТ и печени (рис.3.2).

Чрезкожное поступление. Площадь кожных покровов взрослого человека составляет в среднем 1,6 м2, ребенка 5 лет – 0,8 м2. Кожа не просто пассивный барьер, отделяющий организм от окружающей среды. В эпидермальном слое осуществляется  метаболизм некоторых ксенобиотиков, хотя общая активность процессов не превышает 2 - 6% от метаболической активности печени. Проникновение веществ через кожу осуществляется тремя путями: через эпидермис, через сальные и потовые железы, через волосяные фолликулы. Для хорошо проникающих через кожу низкомолекулярных и липофильных соединений основным является трансэпидермальный путь. На процесс резорбции в наибольшей степени влияют физико-химические свойства ксенобиотиков и, прежде всего, их липофильность.

Основная особенность поступления ксенобиотиков через кожу - их токсичность даже в низких дозах. Показано, например, что мыши, получающие при нанесении на кожу 0,3 мкг диоксина на килограмм веса, поглощали 40% от апплицированной дозы. В то же время мыши, получающие перорально от 32 до 320 мкг диоксина на килограмм веса, накапливали меньше 20% дозы. Этот факт может играть важное значение в отношении действия химических факторов на человека, так как обычные концентрации, действующие на него, имеют место при низких дозах и на протяжении длительных периодов времени. Примером может служить поступление алюминия через кожу за счет использования дезодорантов, поставляемых в аэрозольных баллончиках.

Резорбция через слизистые оболочки. Слизистые оболочки лишены рогового слоя и жировой пленки на поверхности. Их функция состоит в осуществлении обмена веществом между организмом и внешней средой. Эти отличия от кожи объясняют, почему многие вещества достаточно легко проникают через слизистые оболочки. Резорбция веществ через слизистые определяется главным образом следующими факторами:

· агрегатным состоянием вещества (газ, аэрозоль, взвесь, раствор);

· дозой и концентрацией ксенобиотика;

· видом слизистой оболочки, её толщиной;

· продолжительностью контакта;

· интенсивностью кровоснабжения анатомической структуры.

Пероральное поступление. Некоторые ксенобиотики - структурные аналоги жизненно-важных химических соединений могут поступать в организм при помощи активного транспорта. Таким же способом проникают гликозиды, среди которых немало высокотоксичных веществ (амигдалин, дигитоксин, буфотоксин и др.). Однако основным является механизм пассивной диффузии веществ через эпителий ЖКТ.

Ингаляционное поступление. Легкие - орган, предназначенный для осуществления обмена веществом, в частности жизненно важными газами, между организмом и окружающей средой. Помимо вдыхаемого О2 и другие вещества, находящиеся в форме газа или пара, могут легко проникать через легкие в кровоток. Благоприятным условием всасывания веществ является также большая площадь поверхности легких, составляющая у человека в среднем 70 м2, у 4-х летнего ребенка  - 22 м2.

Аэрозоль - это смесь фаз. При ингаляции аэрозолей глубина их проникновения в дыхательные пути зависит от размера частиц. Обычно размеры частиц в аэрозоли колеблются от 0,5 до 15 мкм и зависят от концентрации распыленного в воздухе вещества: чем выше концентрация, тем крупнее частицы. Глубокому проникновению частиц в дыхательные пути препятствует их седиментация на слизистые оболочки. Крупные частицы накапливаются на слизистой верхних отделов дыхательных путей, частицы среднего диаметра - в более глубоких отделах, и, наконец, мельчайшие частицы могут достичь поверхности альвеол. Седиментации крупных частиц способствуют анатомические особенности органов дыхания. У больших частиц скорость движения в струе воздуха и инерционность больше, чем у мелких, поэтому при каждом изгибе воздухоносных путей они сталкиваются с встречающимися на их пути поверхностями и сорбируются на них.

После резорбции в кровь вещество в соответствии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа. Так, свинец, стронций накапливается преимущественно в костях и т.д. Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Свинец, накопившийся в костях, практически не обладает биологической активностью.

Различные токсиканты могут образовывать с биологическими молекулами ковалентные связи и таким образом накапливаться в тканях. Типичными примерами являются металлы, образующие ковалентные связи с белками и другими лигандами и т.д. Мышьяк вследствие высокого сродства к кератину депонируется в ногтях и волосах. Свинец депонируется в костной ткани. Чрезмерное поступление железа в организм приводит к развитию гемосидероза, который может сохраняться на протяжение всей жизни.

Другой механизм депонирования - накопление липофильных веществ в жировой ткани. Таким образом, в организме в течение многих лет сохраняются полигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ), некоторые хлорорганические инсектициды (ДДТ и т.д.).

Выделение через легкие. Через легкие выделяются летучие (при температуре тела) вещества и летучие метаболиты нелетучих веществ. Выведение осуществляется в соответствии с теми же закономерностями, что и резорбция. Основным механизмом процесса является диффузия ксенобиотика, циркулирующего в крови, через альвеолярно-капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется градиентом концентрации или парциального давления между средами.

Почечная экскреция. Почки - важнейший орган выделения в организме. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протекает более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой.

Выделение печенью. В отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступает и как орган экскреции и как основной орган их метаболизма. Печень выделяет химические вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электролиты.

Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый эндотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами.

В процессе экскреции ксенобиотиков осуществляется в два этапа:

· захват гепатоцитами;

· выделение в желчь.

Другие пути выведения. Некоторое практическое значение имеет выведение веществ с молоком кормящих матерей и секретом потовых, сальных, слюнных желез. Как правило, в основе появления ксенобиотика в секрете желез лежит механизм простой диффузии. Эти способы экскреции практически не сказываются на продолжительности нахождения веществ в организме, но могут лежать в основе появления отдельных признаков интоксикации (угреобразная сыпь при отравлении полигалогенированными полициклическими углеводородами; свинцовая кайма на деснах). Возможно отравление новорожденных, питающихся молоком матери, такими веществами как галогенсодержащие инсектициды, металлы и т.д.

Элиминация ксенобиотиков в молоко зависит от степени их свойств. Хорошо растворимые в воде ксенобиотики таким путем практически не выделяются. Жирорастворимые соединения с большим периодом полувыведения определяются в молоке порой в значительных количествах. Так в эксперименте установлено, что элиминация хлорсодержащих инсектицидов в коровье молоко может составлять до 25% от введенного количества.

3.3. Основные механизмы действия ксенобиотиков

Различают несколько основных  способов реализации ксенобиотиками своего токсического воздействия на организм человека.

1. Изменение метаболизма клеток или тканей, связанное с нарушениями в организме и появлением определенной симптоматики.

2. Воздействие на клеточную ДНК, изменение генетической информации и ее реализация в виде злокачественной трансформации клетки. Подсчитано, что онкологическое заболевание развивается не сразу, а после того, как клетка накопит несколько (от 4 до 10) повреждений ДНК. Повреждения в структуре хромосом, вызванные действием ксенобиотиков, могут передаваться от поколения к поколению. Например, малые дозы нитрозаминов, вводимые беременным мышам индуцировали типичные опухоли не только у матерей, но и в последующих поколениях, хотя потомство мышей в последующем не имело никакого контакта с нитрозаминами.

3. Путем подражания действию естественных химических соединений (например, гормонов), функционирующих в организме. При таком механизме действия ксенобиотики нарушают нормальный рост и развитие органов, тканей, включая нервную и иммунную систему.

4. Путем изменения активности иммунной системы у человека. Это воздействие включает иммунную модуляцию, выражающуюся в изменении активности иммунных компонентов (например, числа T- или B-лимфоцитов в крови), развитии гиперчувствительности и стимуляции аутоиммунных процессов в организме. Подобным действием отличаются ароматические углеводороды; карбаматы (класс пестицидов); тяжелые металлы (ртуть); галогенпроизводные ароматических углеводородов (полихлорированные соединения); фосфоорганические соединения (пестициды); металлоорганичские соединения олова; атмосферные окислители (озон и диоксид азота); полициклические ароматические углеводороды (продукты сжигания угля, нефти, мусора).

В основе всех этих механизмов лежат определенные процессы на различных иерархических уровнях, которые необходимо рассмотреть подробно.

Молекулярный уровень. Основа первичного воздействия ксенобиотика на клетки организма чаще всего - молекулы-мишени. Наиболее уязвимыми объектами этого являются большие по размеру молекулы, имеющие множество реакционно-активных группировок или обладающие сложной надмолекулярной организацией. К ним относятся нуклеиновые кислоты (особенно ДНК), белки, ферменты, а также липиды. Взаимодействие между ними может происходить несколькими способами:

· нековалентное связывание. Оно происходит посредством формирования водородной, ионной связей или сил гидрофобного взаимодействия (силы Ван-дер-Ваальса) между молекулой-мишенью и ксенобиотиком. Формируется нестабильный комплекс, чему способствует довольно низкая величина энергии самой связи. В силу этого обстоятельства образование подобных комплексов обычно обратимо;

· ковалентное, необратимое связывание. Такое взаимодействие происходит путем образования прочной, ковалентной связи. Обычно сопряжено с изменением структуры и/или функции молекулы-мишени и по своему характеру является необратимым. При этом токсические соединения с электрофильными свойствами присоединяются в основном к белкам или нуклеиновым кислотам, нуклеофильные ксенобиотики – к гемсодержащим белкам или ферментам (напр. СО), нейтральные молекулы могут взаимодействовать с липидами или ДНК;

· стимуляция реакций дегидрирования. Нейтральные, но имеющие неспаренные электроны, т.е. свободнорадикальные по своей природе молекулы ксенобиотиков могут приводить к дегидрированию молекул мишеней:

HO* + R-SH ® HOH + R-S*

R-SН + НS-R ® R-S-S-R

Данный процесс сопровождается формированием поперечных межмолекулярных связей типа белок-белок, ДНК-ДНК, ДНК-белок, а также внутримолекулярными разрывами полипептидной или полинуклеотидных цепочек (рис. 3.3). В липидной среде подобные воздействия связаны с инициацией реакций перекисного окисления;

· стимуляция окислительно-восстановительных реакций. В этом случае ксенобиотики могут выступать как доноры или акцепторы электронов, запуская редокс-реакции, что также ведет к изменению структуры молекул.

Так как структура биологических макромолекул определяет их функцию, то описанные конформационные изменения макромолекул влекут за собой определенные функциональные изменения:

· нарушение функции. Подобное проявление может иметь место при катализе какой-то ферментативной реакции, при эффекте мимикрирования (подражания) ксенобиотиком действия некоторых гормонов (например, половых);

· изменение смысловой генетической информации, заложенной в триплетной нуклеотидной последовательности ДНК. Последнее может быть причиной мутаций, в том числе злокачественной трансформации клетки;

· образование антигенов. Определенные изменения третичной и вторичной структуры белков могут вести к появлению иных в конформационном отношении макромолекул, которые могут обладать антигенными свойствами, формировать ответную иммунную реакцию и являться причиной аутоиммунных заболеваний у человека.

Механизмы репарации на молекулярном уровне.Восстановление описанных повреждений в макромолекулах осуществляется различными способами. К наиболее простым следует отнести запуск обратных реакций, т. е реакций, противоположных тем, которые привели к молекулярным дефектам. Следовательно, в ответ на окисление какой-либо группировки в нуклеиновых кислотах или белках будет происходить ее восстановление, при алкалировании – деалкилирование и т.д. К более сложным следует отнести набор специфических реакций. Сюда относятся механизмы репарации повреждений в белках. Так, например, для восстановления сульфгидрильных связей, железа в составе гемовых группировок требуется наличие специфически ферментов и восстановленных эквивалентов (например, глютатиона).

К разряду специфических репарирующих реакция можно отнести гидролитическое расщепление поврежденных протеинов, обычно аггрегирующих в большие надмолекулярные комплексы.

Восстановление исходной структуры липидов требует также набора специфических ферментов (глютатионредуктаза, глютатионпероксидаза) и компонентов антиоксидантной системы (витамины С, Е, А, микроэлементы).

Механизмы репарации дефектов ДНК описаны нами ранее (Стожаров А.Н. и др. Радиационная медицина: Уч. пос. – Мн.: Изд-во МГМИ, 2000. – 154 с.).

Клеточный уровень. Повреждения на клеточном уровне могут быть выражены также в виде нескольких способов. Сюда следует отнести:

· нарушение процесса экспрессии генов. Чаще всего это выражается в нарушении транскрипции. Как известно, этот процесс контролируется факторами транскрипции. Некоторые ксенобиотики, например, полихлорированные бифенилы, атразин способны действовать как лиганды и изменять активность факторов транскрипции, которые имеют белковую природу. Это, в частности, может быть причиной внутриутробных нарушений развития плода и сопровождается появлением уродств;

· искажение внутриклеточной информации. Этот механизм обычно реализуется путем модуляции активности киназ (фосфорилаз), осуществляющих присоединение остатка фосфорной кислоты к белкам и играет важную роль в передачи сигнала в клетку. Другим примером нарушений на клеточном уровне может являться эффект мимикрирования действия гормонов с помощью ксеноэстрогенов, а также ингибирование активности ферментов, расщепляющих естественные гормоны;

· изменение клеточной активности. Это происходит путем изменения потенциалов действия в клетках нервной, мышечной ткани, изменения концентрации нейромедиаторов, рецепторных функций, внутриклеточной передачи сигнала и др.;

· изменение внутриклеточного метаболизма. Из них два процесса играют доминирующую роль: окислительное фосфорилирование, сопряженное с синтезом АТФ и поддержание на низком уровне концентрации внутриклеточного кальция.

Нарушение процессов производства энергии может происходить на различных стадия. Важную роль играет процесс освобождения энергии за счет транспорта электронов по дыхательной цепи. Такие пестициды как ротенон, загрязнители атмосферного воздуха (оксид углерода) – мощные ингибиторы электрон-транспортных процессов. В качестве ингибиторов процессов синтеза АТФ, т.е. окислительного фосфорилирования может выступать ДДТ. Разобщителем этого процесса выступает такой пестицид как пентахлорфенол.

Низкая внутриклеточная концентрация кальция - важный фактор сбалансированного метаболизма. Его превышение сопряжено с процессами активного гидролиза АТФ и, благодаря этому, со снижением энергетической функции клетки, нарушением цитоархитектоники за счет дезинтеграции контрактильных немышечных белков. Это неизбежно будет связано с изменением рецепторной активности, нарушением проницаемости органелл, активацией лизосомальных ферментов, катализирующих реакции распада белков, липидов, нуклеиновых кислот, активацией топоизомераз ведущее к раскручиванию и дезинтеграции ДНК.

Механизмы репарации на клеточном уровне. В большинстве тканей, поврежденные клетки уничтожаются и затем заменятся на новые за счет пула малодифференцированных клеток.

Напротив, в дифференцированных клетках, например, нервной ткани это невозможно. Тем не менее, в них происходит «косметический ремонт». В нервной ткани макрофаги удаляют клеточный детрит, шванновские клетки пролиферируют, продуцируя нейротрофные факторы. Фактор роста нервов стимулирует рост аксонов.

При грубых изменениях, вызванных действием повреждающих химических факторов внешней среды, в целом, возможны три исхода: апоптоз, некроз и процесс злокачественной трансформации клетки.

Апоптоз – запрограммированная гибель клетки. Его часто сравнивают с запрограммированным «суицидом». Процесс состоит в устранении поврежденных клеток, без инициации реакций воспаления, которые могут усиливать повреждение. Помимо этого, во время апоптоза элиминируются клетки с массивными повреждениями ДНК, которые способны претерпевать злокачественную трансформацию. Механизм включает целый каскад регулируемых процессов, ведущих к гибели поврежденной клетки (рис. 3.4). При этом поврежденные клетки освобождают при своей гибели химические медиаторы, которые стимулируют митотическую активность других клеток, что способствует тканевой репарации.

Некроз представляет собой беспорядочную гибель клеток вследствие нарушения барьерных функций мембран, дискоординации ионного баланса цитоплазмы, нарушения цитоархитектоники, а также лизиса клетки. Этот механизм обычно сопряжен с воспалительными иммунными реакциями, которые усиливают повреждение ткани.

Канцерогенез - сложный многостадийный механизм, в котором можно выделить три основных стадии: инициацию, пролонгацию и терминацию. Основными вовлеченными механизмами являются генотоксические эффекты, реализуемые через изменение структуры, механизмов синтеза или репарации ДНК. Всю многочисленную группу канцерогенов можно разделить на две части. Компоненты первой из них влияют на стадию инициации, второй – стимулируют стадию пролонгации.

К первым из них относятся:

· проканцерогены – органические соединения, которые в результате своего метаболизма, в том числе и при обезвреживании способны превращаться в канцерогены. Сюда относятся бенз[а]пирен, ароматические углеводороды, диметилнитрозамин, винилхлорид и афлатоксины;

· первичные канцерогены, которые обладают непосредственным генотоксическим эффектом. Сюда относятся сильные электрофилы (эпоксиды, ароматические имины, алкилирующие агенты);

· канцерогенные неорганические соединения (косвенные генотоксины). Их действие связано с изменением метаболизма ДНК, но путем модуляции активности ферментов синтеза и репарации (никель, хром, кадмий);

· нехимические канцерогены (вирусы, ионизирующая радиация, УФ- излучение).

К канцерогенам, влияющих на стадию пролонгации относятся:

· минеральные соединения. Стимулируют канцерогенез путем хронического раздражения ткани. Сюда, прежде всего, относится асбест;

· гормоны;

· иммуносупрессоры;

· коканцерогены. Вещества, усиливающие действие канцерогенных соединений (сульфиты, этанол, катехол и др.). Их действие может проявляться в стимуляции поглощения канцерогенов.

Вся последовательность реакций, ведущих к формированию опухоли и ее распространению, изображена на рис. 3.5. Механизм, заложенный в этих процессах, относится по своей природе к стохастическим эффектам, носит вероятностный характер из-за неопределенности хода событий и возможности варьирования стадий. Одна из исходно заложенных возможностей - процесс детоксикации как проканцерогена, так и канцерогенного соединения. При нарушении или невозможности этого запускается стадия инициации, которая состоит в связывании и химическом повреждении ДНК. На этой стадии вероятность неблагоприятного исхода снижается за счет своевременной репарации этой макромолекулы. При нарушении или невозможности реализации этого механизма появляется дочерняя клетка, имеющая дефекты генома. Дальнейшее прогрессирование будет сопровождаться переходом в стадию пролонгации. Этот процесс неизбежно связан с малигнизацией опухоли и формированием из нее метастазов, т.е. переходом в стадию терминации.

Важная характерная черта ксенобиотиков - синергизм в их действии. Примеры канцерогенного синергизма: действие нитрозаминов с полихлорированными бифенилами (ПХБ), бенз[a]пирена с ртутью и др. Согласно имеющимся данным не существует даже очень малых доз ксенобиотиков, которые были бы не способны индуцировать рак из-за эффекта синергизма с другими соединениями.

3.4. Эффекторы эндокринной системы (ЭЭС)

Один из наиболее изученных механизмов действия ксенобиотиков на организм человека - действие эффекторов эндокринной системы (ЭЭС) (Environmental Endocrine Disruptors, EED), которые вызывают ряд экологически зависимых заболеваний. К этой группе ксенобиотиков относятся химические соединения, нарушающие нормальный гормональный баланс в организме человека и животных.

Большинство ЭЭС обладают способностью к биоаккумуляции, накапливаясь во внутренних органах и жировой ткани животных и человека. При совместном воздействии эффект суммируется. Значительную опасность представляют ЭЭС для потомков лиц, подвергшихся воздействию данных соединений во внутриутробном периоде. В этом случае большое значение имеет время воздействия: длительное действие даже в небольших количествах обязательно приводит к повреждениям.

ЭЭС делятся на 3 группы.

Естественные ЭЭС. В основном, содержатся в растительных продуктах, в силу чего они получили название «фитоэстрогенов». В природе выполняют регулирующую функцию, вызывая бесплодие и сокращая в необходимые моменты популяцию травоядных животных. В противном случае баланс между аутотрофами и гетеротрофами (травоядными) был бы нарушен.

В отличие от многих других соединений, фитоэстрогены не концентрируются в пищевой цепи, не кумулируются в организме, хорошо метаболизируются и экскретируются. Это позволяет рекомендовать их в качестве соединений с противораковой активностью.

Лекарственные ЭЭС. Пример лекарственных ЭЭС - ныне неиспользуемый лекарственный препарат диэтилстильбэстрол, который активно использовался для предупреждения самопроизвольных абортов в гинекологической практике с 1948 по 1970 гг. (рис. 3.6). В настоящее время запрещен, так как его применение было связано с ростом числа опухолей влагалища у женщин, нарушений репродуктивной функции у родившихся девочек и нарушений полового развития у мальчиков.

К этой группе относится другое фармакологическое средство – местранол.

Антропогенные ЭЭС или «ксеноэстрогены». Среди них можно выделить несколько основных групп.

1. Хлорорганические пестициды: ДДТ, хлордан, гептахлор, альдрин, дильдрин, гексахлорбензол, линдан (рис. 3.7), токсафен и др. Хотя эти химикаты были запрещены в индустриальных странах, некоторые из них все еще производятся американскими корпорациями в развивающихся странах, где широко используются. Линдан используется в Англии для защиты многих зерновых культур.

Побочный продукт распада ДДТ (называемый ДДЕ) - мощный антиандроген. Пестицид винклозолин, как обнаружилось, является также мощным антиандрогеном. Между тем, данный препарат широко применяется при выращивании огурцов, винограда, салата, лука, перца, томатов. Продается под многими торговыми названиями: ронилан, орналин, куралан, форлан.

2. Гербициды – алахлор, атразин, метрибузин и др. Широко применялись американскими вооруженными силами во время войны во Вьетнаме.

3. Фунгициды, используемые для обработки яблок и бананов (беномил, манеб, зинеб и др.). Эффект фунгицида пропиконазола настолько мощен, что некоторые его имидазольные производные рассматривались в свое время в качестве возможных препаратов для мужской контрацепции.

4. Полихлорированные бифенилы (ПХБ).

5. Диоксины и фураны (нежелательные побочные продукты при сжигании отходов; отходы целлюлознобумажных комбинатов; металлургических и химических заводов).

6. Продукты распада алкилфенолов, которые широко используются в моющих средствах, красках, гербицидах и косметике. Химические компоненты, содержащиеся в пластмассах, например, фталаты (рис. 3.8). Некоторые пластмассы содержат до 40% (по весу) эфиров фталатов. При хранении эфиры переходят из пластмассы в окружающие предметы. До сих пор различные пищевые продукты (в США и других странах) пакетируются во фталат-содержащие пластмассовые упаковки (напр. сосиски). В подобные контейнеры собирается, хранится кровь, а также и кровезаменители для гемотрансфузиологической практики.

Имеются три главных пути, по которым ЭЭС могут оказывать такие же самые эффекты, как и естественные эстрогены. Во-первых, они могут имитировать действие эстрадиола, связываясь с рецептором гормона и запуская цепочку реакций, свойственных нормальному действию гормона. Во-вторых, ЭЭС, в силу своей активности могут изменять структуру ферментов, которые расщепляют гормоны. Это предотвращает разрушение эстрогенов и позволяет большему количеству остаться в организме. Наконец, они могут стимулировать более мощный гормональный ответ из-за механизма аддитивности (увеличения активности друг друга) (рис. 3.9).

Естественные гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, циркулируют в кровотоке очень непродолжительный промежуток времени, выполняют свою специфическую задачу и разрушаются естественными механизмами. Напротив, ксенобиотики, относящиеся к группе ЭЭС, хотя и имеют меньшую специфическую активность (табл. 3.1), поступают в организм человека постоянно и в значительных количествах, быстро не разрушаются и в силу этого циркулируют в крови в течение длительного периода времени, порой много лет. Подобная постоянная активность органов-мишеней неблагоприятна для организма, что и влечет за собой развитие соответствующей патологии.

Таблица 3.1.

Относительная активность соединений с эстрогенной активностью

Название

Относительная активность

Эстрадиол

1

Куместрол

0,01

ДДЕ

0,00000004

Бисфенол-А

0,00007

Примечание: относительная активность рассчитывалась относительно степени стимуляции эстрогенового рецептора, которая принималась за единицу.

 

Известно, что весьма важную роль в реализации физиологических функций играют гормон-рецепторные взаимодействия. Примером этого может быть АР-рецептор (андрогеновый рецептор). Его функционирование тесно сопряжено с нормальным сексуальным развитием у мужчин.

Определены две точки естественных мутаций в гене АР-рецептора у людей, которые приводят к потере чувствительности при действии андрогенов. В этой связи любое химическое соединение, которое способно вызывать мутацию в АР-гене или действовать как аналог андрогена, может иметь серьезные вредные эффекты на эмбриогенез и развитие организма.

Не менее важную роль в организме человека играет эстроген. С его действием связывают развитие опухолей у мужчин и женщин. Известно, что у мужчин с возрастом снижается образование андрогена, однако уровни эстрогенов остаются такими же или в некоторых случаях даже повышаются. С подобными колебаниями уровня гормонов связывают развитие рака простаты у мужчин. У женщин эстроген вызывает увеличение роста клеток и стимулирует появление опухолей молочной железы. Имеется группа эстроген-подобных пестицидов - эндосульфан, дельдрин, токсафен, хлордан, которые, к примеру, связываясь с эстрогеновым рецептором стромальных клеток молочной железы, способны индуцировать или стимулировать онкологическое заболевание.

Как известно (см. ниже), эстрадиол метаболизируется в организме женщин до двух соединений: 16-a-гидроксиэстрон (16a-OHЭ) и 2-гидроксиэстрон (2-OHЭ) (рис. 3.10). Относительно высокие концентрации 16a-OHЭ найдены у женщин, имеющих диагностированный рак молочной железы. Хлорорганические соединения - ДДТ, продукт его распада ДДЕ, линдан и др. повышают уровни 16a-OHЭ, увеличивая риск онкологического заболевания.

Препаратами, способными предотвращать связывание эстрогена с рецептором, являются фитоэстрогены, обычно встречающиеся в растениях.

Фитоэстрогены имеются в растительных продуктах: чесноке, петрушке, пшенице, ржи, рисе, моркови, бобовых, картофеле, ягодах вишни, яблоках, мякоти кокосовых орехов и гранатах. Еще на заре цивилизации люди использовали фитоэстроген-богатые пищевые продукты в качестве контрацептивов (например, гранаты применяли в Греции для предупреждения беременности). Гиппократ для этой же цели в своих трудах упоминает дикую морковь.

Эффект фитоэстрогенов намного слабее действия эстрогена, примерно в 50-20000 раз. Находятся они в организме приблизительно 2 дня (период полувыведения составляет 12 часов).

По своей структуре фитоэстрогены, например генистеин, дайдзеин очень похожи на основной эстроген организма - 17b-эстрадиол (рис. 3.11). В силу этого обстоятельства эти соединения могут соединяться с рецептором полового гормона, подражая (мимикрируя) его действию (рис. 3.12). В отличие от ксеноэстрогенов, фитоэстрогены имеют длинную историю коэволюции с человеком и животными, и поэтому они быстро метаболизируются эндогенными ферментами. Низкая вероятность раковых новообразований, остеопороза и гинекологических заболеваний у некоторых народностей (Юго-Восточная Азия), употребляющих диету, богатую фитоэстрогенами, позволяет говорить об их защитном эффекте. К продуктам, наиболее богатым фитоэстрогенами, относится соя, которая содержат генистеин и дайдзеин в наибольших количествах. В настоящее время весьма популярны в мире биологически активные добавки к пище, в состав которых входит обогащенная смесь генистеина и дайдзеина.

рецептор эстрогена

 
Последствиями накопления ЭСС в окружающей среде является нарушение полового развития у представителей животного мира. Примером может являться феминизация чаек в береговой зоне США, вследствие интенсивного применения ДДТ в сельском хозяйстве. Женские особи имели недоразвитые репродуктивные органы в дополнении к нормальным, мужские особи отличались присутствием  яичников или имели интерсексуальные органы.

            Рыбы, подвергнутые действию ксеноэстрогенов демонстрировали маскулинизацию женских  и феминизацию мужских особей.

Основными последствиями воздействия ЭЭС на человека являются:

· нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин. В 1940 г. средний индекс спермы у мужского населения развитых стран составлял 113 млн на один миллилитр спермы. Пятьюдесятью годами позже этот показатель снизился до 66 млн. Скорость изменения индекса спермы составляет приблизительно два процента в год. Подсчитано, что если индекс спермы опустится ниже 20 млн, продолжение человеческого рода будет под сомнением. Гипотеза, объясняющая этот факт, основывается на эффекте мимикрирования ксенобиотиками действия гормонов у мальчиков, находящихся во внутриутробном состоянии. Предполагается, что из-за загрязнения окружающей среды мальчики в настоящий период времени рождаются с меньшим количеством стволовых клеток (сперматогоний), из которых после половой зрелости происходит образование сперматозоидов. Известно и непосредственное действие ЭЭС, которое у каждого 20-го мужчины приводит к бесплодию;

· нарушение полового развития, злокачественные новообразования мочеполовой системы у мужчин. За последние 30 лет в 2-3 раза выросло число случаев крипторхизма, гипоспадии, гермафродитизма; в 3 раза возросла заболеваемость раком яичек у молодых мужчин; на 80 % - раком простаты у пожилых мужчин;

· рак молочной железы. Частота этой патологии последние десятилетия возрастает (рис. 3.13). С 1940 г. смертность от рака молочной железы возрастает со скоростью 1% в г. При этом, как полагают, ЭЭС - не канцерогены, однако они способствуют проявлению эффектов прямых канцерогенов. Наиболее высок риск развития рака молочной железы у женщин, подвергшихся внутриутробному воздействию ЭЭС (например, если мать принимала во время беременности диэтилстильбестрол);

· эндометриоз. Этим заболеванием страдает 10% женщин репродуктивного возраста. Заболевание, как полагают, связано с воздействием диоксина;

· угнетение иммунной системы;

· гипертрофия щитовидной железы. Эта патология может быть связана с воздействием полихлорбифенилов, диоксина, ДДТ, свинца;

· нарушение психомоторного развития детей. Обусловлено также внутриутробным воздействием ЭЭС, так как в период внутриутробного развития половые гормоны играют определенную роль в формировании некоторых отделов головного мозга.

3.5. Множественная химическая чувствительность (МХЧ)

МХЧ - приобретенное экологическое заболевание, характеризующееся множественными признаками нарушений нескольких органов (обычно не меньше двух), встречающееся в ответ на воздействие нескольких химически неродственных соединений в дозах, значительно ниже установленных уровней.

Средний возраст больных, страдающих МХЧ, 40 лет. Чаще всего признаки заболевания проявляются к 30 годам. Встречается чаще всего у женщин. Распространенность составляет 2-10%.

МХЧ – полисимптоматический синдром, характеризующийся поведенческими и физиологическими признаками, включая нарушения концентрации внимания, повышенную усталость, сонливость, головокружение, депрессию, головную боль, тошноту состояние, близкое к паническому, и нарушение сна.

Значительная часть пациентов может испытывать соматические нарушения, включая мышечную боль, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, общую слабость, головную боль, рецидивирующие синуситы, бронхиты и другие неспецифические патологические состояния. К ним относятся пониженная резистентность к различным заболеваниям, иммунологическая дисфункция, изменение психоэмоционального статуса.

Гиперчувствительность к химическим агентам может последовать за заразными вирусными заболеваниями типа инфекционного мононуклеоза или вирусной пневмонии, а также после сильных нервных потрясений.

На развитие МХЧ влияют многие факторы:

· генетические. Приблизительно 50% населения характеризуются медленной скоростью ацетилирования ксенобиотиков и, следовательно, их детоксикация затруднена (см. ниже);

· неполноценная диета;

· ожирение;

· пол, возраст;

· сопутствующие заболевания печени и почек;

· нарушения эндокринной системы;

· стрессовые факторы окружающей среды (температура, дефицит кислорода, шум).

Непосредственными химическими индукторами МХЧ могут быть:

· терпены - естественные летучие соединения растительного происхождения, имеющие характерный запах (например, аромат свежих сосновых игл, цитрусовых, эвкалипта, жасмина). Воздействие терпенов носит сезонный характер с максимумом в весенне-летний период;

· углеводороды - компоненты природного газа, продукты сгорания бензина. Газовое оборудование также может быть источником этих соединений в жилых домах. Работники автостоянок и бензозаправочных станций - группа высокого риска для этого типа химической гиперчувствительности;

· синтетические стимуляторы созревания плодов. Например, бананы могут освобождать потенциально вредный стимулятор созревания - газ этилен;

· изделия, содержащие формальдегид - пластмассы, древесно-стружечные плиты, изолирующие материалы (строительная пена), синтетические ковры, фанера, латексные краски, моющие средства, средства укладки для волос, шампуни;

· парфюмерные изделия - духи, дезодоранты, аэрозоли, душистое мыло, лак для ногтей, растворители для чистки одежды. Косметологи и парикмахеры также относятся к группе риска;

· пестициды;

· искусственные красители и ароматизаторы;

· хлорированная питьевая вода.

Полагают, что несколько физиологических и психогенных механизмов играют роль в патогенезе МХЧ. Триггерным механизмом, как полагают, является аденилатциклазная система клеток слизистой носа, которая запускает цепочку реакций в ответ на запах или связывание ксенобиотика.

Имеются указания на то, что фенольные соединения, входящие в состав растительной пищи, парфюмерные изделия, табачный дым, а также пестициды способны активизировать освобождение арахидоновой кислоты и таким образом стимулировать развитие воспалительного ответа. Некоторые фенолы пролонгируют действие адреналина и норадреналина, препятствуя их окислению (инактивации). Адреналин вызывает признаки тревоги, изменения настроения, и т.д. Помимо этого происходит образование эйкозаноидов (производных эйкозановой или арахидоновой (C20 кислоты), простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и таким образом ускоряется воспалительный ответ.

Вовлечены также иммунная система, лимбическая система мозга и механизмы детоксификации ксенобиотиков.

Основными характеристиками МХЧ являются:

· пороговый эффект;

· вовлечение в патологический процесс фактически любой системы организма или чаще нескольких систем одновременно;

· сенсибилизация к широкому диапазону агентов окружающей среды;

· последующий рецидив заболевания, вызываемый более низкими уровнями ксенобиотика, по сравнению с теми, которые служили индукторами на начальной стадии болезни;

· постепенное снижение порога чувствительности;

· распространение повышенной чувствительности к другим, часто химически несходным веществам. При этом каждый ксенобиотик может вызывать различный набор признаков заболевания.

Принципы лечения МХЧ только разрабатываются. Лечение включает изолирование от факторов-промоторов, психофизиологическое воздействие, адаптационные сеансы к промоторам при контроле состояния иммунной системы.

3.6. Хроническая интоксикация

В отличие от острой интоксикации, хроническая возникает и развивается очень медленно, постепенно. Начальные проявления этой патологии - общая вялость и слабость. Сон становится тяжелым, а при пробуждении человек не испытывает бодрости. При работе быстро наступает утомление, наблюдается рассеянность человека. Ухудшаются память и острота восприятия читаемого текста. Могут появиться тяжесть и тупые боли в голове во время физического напряжения, работы. Возрастает потливость рук, ног, в подмышечной впадине, а, иногда, всего тела. Снижается аппетит. Ослабевает половая активность.

У женщин возникают головокружения, возрастает нервозность. Может появиться ломкость волос, пропасть их блеск, усилиться выпадение. Понижается, особенно у пожилых, тургор кожи, что проявляется в долго остающихся на лице складках после сна.

Симптомы ухудшения общего самочувствия часто появляются не одновременно. У одних индивидуумов отмечаются одни симптомы, у других - иные. Они медленно нарастают по интенсивности, к ним присоединяются все новые. Человек привыкает к ним. Он продолжает работать и считается здоровым, несмотря на свои неприятные ощущения. При этом он взбадривает себя кофе, курением, а нередко и спиртным. Начинает принимать стимулирующие препараты (такие, как пантокрин, настойки элеутерококка, аралии, лимонника, женьшеня и др.). Но все это дает лишь временный эффект улучшения самочувствия, в то время, как хроническая интоксикация медленно усиливается.

Позже к этим симптомам ухудшения самочувствия присоединяются другие. Это отдельные симптомы аллергических и воспалительных заболеваний, проявления недостаточности работы тех или иных систем организма, ослабленных длительной интоксикацией.

Появляются зуд отдельных участков кожи, ее покраснение, инфильтраты - все это возникает, как правило, нерегулярно и обычно быстро исчезает. В ответ на действие пыли при уборке квартиры может возникнуть раздражение слизистых оболочек носа и глаз, что проявится в виде насморка, чихания или слезотечения и т.д. Суммарно все эти симптомы объясняются раздражением кожи и слизистых оболочек, скоплением в них в повышенных концентрациях токсических веществ. На незначительные переохлаждения могут возникать кратковременные несильные ознобы, покашливания, першение в горле. Обычно эти неприятные симптомы вскоре исчезают, и настоящего простудного заболевания не развивается. Часто на относительно хорошую пищу возникают диспептические нарушения - боль в желудке после приема пищи, тошнота, жидкий однократный стул, спастические боли в кишечнике. Они симулируют симптомы пищевого отравления. После тяжелой работы могут кратковременно появляться отеки нижних конечностей или боли в суставах. После нервных напряжений начинает несильно и кратковременно повышаться давление, которое после непродолжительного отдыха нормализуется. После минимального приема спиртного появляются быстропроходящие боли в желудке. При нерегулярной диете появляются запоры, сменяющиеся послаблениями желудка. Все это быстро входит в норму при нормализации питания. Эти симптомы говорят о слабости тех или иных систем организма, отравленных токсинами, которые в стадии напряжения начинают не полностью справляться со своими функциями.

На третьем этапе развития хронической интоксикации оказывается, что та или иная система организма настолько истощена, что могут прогрессировать хронические заболевания: аллергические, воспалительные и другие. Любая острая патология, с которой ослабленный интоксикацией организм не может полностью справиться, переходит в хроническое течение.

Хроническая интоксикация организма уже на ранних этапах своего развития вызывает существенные и стойкие изменения в картине крови. У большинства людей с данной патологией обычно выявляется сниженный уровень лейкоцитов - за счет снижения количества нейтрофилов, умеренный лимфоцитоз. Выявляются изменения в нейтрофилах: в цитоплазме этих клеток обнаруживается патологическая зернистость, чаще встречаются клетки с атипичными ядрами. Снижается способность нейтрофилов к фагоцитозу.

Основным способом лечения этой патологии является поиск и устранение этиологического фактора. Помимо этого обязательным является детоксикационная терапия, стимуляция декорпорации ксенобиотика, нормализация метаболизма и общеукрепляющее лечение.

 

Наверх страницы

Внимание! Не забудьте ознакомиться с остальными документами данного пользователя!

Соседние файлы в текущем каталоге:

На сайте уже 21970 файлов общим размером 9.9 ГБ.

Наш сайт представляет собой Сервис, где студенты самых различных специальностей могут делиться своей учебой. Для удобства организован онлайн просмотр содержимого самых разных форматов файлов с возможностью их скачивания. У нас можно найти курсовые и лабораторные работы, дипломные работы и диссертации, лекции и шпаргалки, учебники, чертежи, инструкции, пособия и методички - можно найти любые учебные материалы. Наш полезный сервис предназначен прежде всего для помощи студентам в учёбе, ведь разобраться с любым предметом всегда быстрее когда можно посмотреть примеры, ознакомится более углубленно по той или иной теме. Все материалы на сайте представлены для ознакомления и загружены самими пользователями. Учитесь с нами, учитесь на пятерки и становитесь самыми грамотными специалистами своей профессии.

Не нашли нужный документ? Воспользуйтесь поиском по содержимому всех файлов сайта:



Каждый день, проснувшись по утру, заходи на obmendoc.ru

Товарищ, не ленись - делись файлами и новому учись!

Яндекс.Метрика